Чрезвычайный интерес для понимания природы целого ряда феноменов, связанных с метаболизмом жирных кислот в изолированных гепатоцитах и в целой печени, представляет открытие в 1976 году реакций бета-окисления в пероксисомах. Последовательность ферментативных превращений при генерации ацетил-КоА в пероксисомах внешне очень напоминает митохондриальные. Однако в пероксисомах первый этап отщепления водорода сопровождается восстановлением О2 до Н2О2.
Митохондриальное окисление жирных кислот дает число эквивалентов ацетил-КоА, равное числу ацетильных единиц в жирной кислоте, хотя при некоторых обстоятельствах промежуточные метаболиты окислительного превращения могут покидать митохондриальный матрикс.
Лазаров представил доказательства, что в пероксисомах можно обнаружить только пять эквивалентов ацетил-КоА при окислении каждой молекулы пальмитоил-КоА. По его мнению, пероксисомы не активны по отношению к жирным кислотам с короткой алифатической цепью и предназначены для преимущественного осуществления реакций окисления длинноцепочечных жирных кислот.
Характерными особенностями пероксисомальной утилизации жирных кислот являются отсутствие образования кетоновых тел, нечувствительность к карнитину и устойчивость к действию ингибиторов митохондриального окисления — октаноилкартинину, малонил-КоА, 4-пентеноату и цианиду.
Введение животным гиполипидемических лекарственных препаратов типа клофибрата приводит к увеличению митохондриального и пероксисомального окисления в 2-8 раз. Активация ферментных систем окисления жирных кислот наблюдается и при длительном получении животными пищи с высоким содержанием липидов. Голодание крыс на протяжении нескольких суток приводит к одинаковым изменениям процессов окисления в пероксисомах и митохондриях. Такая однонаправленность метаболических ответов митохондриальных и пероксисомальных систем окисления на различные воздействия приводит к тому, что в большинстве случаев относительный вклад пероксисом в общую окислительную деградацию жирных кислот печенью остается неизменным и составляет менее 10% в изолированных гепатоцитах.
Использование общих кофакторов для окисления жирных кислот в митохондриях и пероксисомах может играть существенную роль в регуляции метаболизма клетки. Локализация пероксисональной ацил-КоА-синтетазы не в матриксе субклеточной органеллы, а на цитоплазматической стороне мембраны делает доступным общий цитозольный пул КоА для активации жирных кислот пероксисомами. Этот участок метаболизма жирных кислот может обеспечивать конкуренцию между митохондриями и пероксисомами за цитозольный пул КоА в гепатоцитах еще и потому, что ключевой фермент липогенеза АТФ-цитратлиаза образует цитозольный пул ацетил-КоА из цитрата, используемого в митохондриях. Внутрипероксисомальный пул КоА используется только в тиолазной реакции окисления.
Описанные особенности окислительных превращений жирных кислот в различных компартментах клеток печени свидетельствуют, что путь метаболизма в значительной степени определяется длиной алифатической цепи жирных кислот. Кислоты с короткой углеродной цепью активируются при участии ацил-КоА-синтетазы, локализованной внутри матрикса митохондрий, тогда как образование ацил-КоА-эфиров с длинной целью реализуется в эндоплазматическом ретикулуме или в наружных митохондриальных мембранах.
Кислоты с длинной цепью могут окисляться в митохондриях и пероксисомах в отличие от жирных кислот с короткими алифатическими цепями, которые метаболизируются только в митохондриях и требуют предварительной эстерификации с карнитином для переноса через внутреннюю мембрану.
Современные представления о механизмах пероксисомального окисления жирных кислот позволяют объяснить ряд казавшихся еще недавно загадочными явлений при изучении липидного обмена в изолированных клетках печени. Например, способность лактата и некоторых других субстратов действовать так же, как антикетогенные агенты в присутствии свободных жирных кислот только с длинной цепью, может быть объяснена усилением образования триглицеридов и ингибированием активности карнитинацилтрансферазы.
Изолированные клетки печени в присутствии антимицина продолжают окислять экзогенный пальмитат, поддерживают концентрацию АТФ, близкую к нормальному уровню, и не окрашиваются трипановым синим. В то же время метаболизм жирных кислот с короткой алифатической цепью, триоксибутирата или пирувата, полностью ингибировался антимицином, а уровень АТФ падал до нуля. Эти факты указывают на особую роль пероксисомального окисления жирных кислот в клетках печени, связанную с возможным запасанием энергетических субстратов. А окисление жирных кислот с длинной углеродной цепью внутри пероксисом с последующим переносом восстановительных эквивалентов в митохондрии через посредство глицерофосфатного челночного механизма, как предполагают Берри с соавторами, объясняет, почему эти кислоты индуцируют более восстановленное «редокс-состояние», чем кислоты с короткой цепью при инкубации с изолированными клетками печени.
Несмотря на то, что на сегодняшний день окончательно не выяснены факторы, регулирующие относительный вклад деградации жирных кислот в матриксе митохондрий и в пероксисомах, описанные факты указывают на тесные кооперативные взаимоотношения между этими двумя процессами в клетке. Они позволяют рассматривать пероксисомальное бета-окисление как вспомогательный процесс для предварительной трансформации алифатической цепи жирных кислот до структуры с меньшим числом углеродных атомов.