Особенности деятельности интерорецепторов (опыты лаборатории К. Быкова)

В настоящее время можно объективно подойти к точному физиоло­гическому анализу того, какова сигнализация в кору мозга из внутреннего мира животного или человеческого организма. Очень важной задачей является изучение природы рецепторов, заложенных во внутренних орга­нах. В ряде научных работ недоставало освещения, так сказать, того фундамента, на котором возникают условные рефлексы, т.е. без­условных интероцептивных рефлексов. Этот этап исследования внутренней сигнальной системы необходимо было выполнить. К изложению опытов по этому разделу я и перехожу.

Вопросу о наличии в разнообразных органах интерорецепторов посвящено немало работ, рассматривающих эту пробле­му главным образом с точки зрения исследования болевой чувствительности органов. Эта проблема, конечно, чрезвычайно важна, но я позволю себе заметить, что методы, применяемые для ее решения с точки зрения специально болевой чувстви­тельности, по самому своему характеру не могут дать ничего положительного. Кроме того, отсутствие болевых рецепторов еще ничего не говорит об отсутствии интерорецепторов вооб­ще. Насколько я могу судить, в настоящее время довольно твердо установлено, что некоторые органы (висцеральная брюшина, поверхность коры мозга, может быть, некоторые отделы кишок) не имеют болевой чувствительности. Установ­лено также, что болевые ощущения с внутренних органов имеют своеобразный характер. Сама по себе проблема болевой рецепции нас пока не занимает, и я касаюсь ее лишь попутно.

Прежде всего, нам казалось важным выяснить вопрос о на­личии интерорецепторов в сосудах и паренхиме внутренних органов. Хорошо известно, что начало разработки этого вопро­са идет от Людвига и Циона; дальнейшая его разработка связана с именами Бейлиса, Геринга, Гейманса, Эдриана, Бронка и др. Эти известные исследователи дали довольно законченное представление о роли рецепторов той сосудистой области, которую они исследовали, но этой областью была лишь аортально-каротидная зона. Относительно наличия рецепторов в других сосудах до последнего времени мы знали очень мало. Бейнбридж обнаружил таковые у впадения полых вен в сердце, Швигк — в легочной артерии, Гей­манс искал их в сосудах почки, мышц, селезенки и кишки, искал, но не нашел. Гесс широко поставил вопрос о «нутритивных» рецепторах. По воззрениям Гесса, с нутритивных рецепторов должны были бы возникать импульсы, идущие к местным рефлекторным дугам, регулирующим кровоснабжение тканей. Экспериментально своей точки зрения Гесс не обосновал, но содержательную работу, посвященную этому вопросу, сделал Флейш, нашедший, что кровоснабжение работающих мышц оказывается ниже нормы после перфузии мышечных сосудов новокаином в дозах, по-видимому, не нарушающих свойств вазомоторных нервов. 3акусов также наблюдал факты, указывающие на наличие рецепторов в легких и в мышечных сосудах, хотя этот автор и не склонен признать реальности интерорецепторов в исследованных им органах. В общем, вполне точных доказательств существования сосуди­стых интерорецепторов, кроме рецепторов аорты, сонной артерии и полых вен, мы до настоящего времени не имели.

В нашей лаборатории для обнаружения интерорецепторов В.Н. Черниговский и др. применили методику, вве­денную Геймансом, Моисеевым, Кохом, Закусовым и др. Черниговский производил перфузию селезенки, кишки, почек та­ким образом, что в гуморальном отношении перфузируемый орган был полностью выключен из организма, а все его иннервационные связи были сохранены. В качестве перфузионной жидкости применялась либо разбавленная физиоло­гическим раствором на 1/3–1/5 оксигенируемая кровь, либо (для селезенки) раствор Тироде, насыщенный кислородом. Ряд опытов был поставлен в условиях перекрестного крово­обращения, так что органы реципиента находились при этом в условиях почти нормального кровоснабжения. Опыты ставились при возможно легком наркозе (почти всегда уретановом); в специальных случаях применялась децеребрация или декапитация. Объектами служили кролики и кошки. Доказательством наличия интерорецепторов в исследуемых органах служила регистрация кровяного давления, сердечной деятельности и дыхания при изменении состава перфузионной жидкости, пропускаемой через сосуды изучаемого органа или при изменении давления этой жидкости. Поскольку, повторяю, ни одна капля перфузата в общий кровоток не поступала (контроль за этим был весьма тщательный и совершенно точный), постольку всякое изменение, обнаруживаемое вне перфузируемого органа, могло быть лишь результатом рефлекса, возникшего как следствие раздражения интерорецепторов дан­ного органа.

В результате большой работы Черниговского, Алексеева, Делова, Риккль, Лебедевой, Архангельской, Меркуловой и других наших сотрудников можно в настоящее время с полной уверенностью утверждать, что:

1. интерорецепторы имеются в сосудах желудка, кишечника, почки, селезенки, печени, инкре­торных желез, панкреатической железы;
   
2. раздражение этих интерорецепторов рефлекторно изменяет деятельность дыха­тельного и циркуляторного аппарата;
   
3. мы имеем несколько типов интерорецепторов, каждый из которых обладает возбу­димостью лишь к определенному виду раздражителей.

При этом Черниговским показано, что между действием баро­рецепторов различных органов есть существенные различия. Понижение давления в сосудах перфузируемой кишки вызы­вает повышение общего давления, причем эта реакция весьма значительна и постоянна. Что касается реак­ции на понижение давления с почек, то, по опытам Черниговского, она менее постоянна и менее значительна, возможно, оттого, что в этих опытах обычно имела место некоторая аноксия и повреждение перфузируемой почки.

Меркуловой, удавалось получить значительное повышение общего кровяного давления при повышении давления перфузионной жидкости, проходящей через печень. Весьма интересно отметить, что при повышении давления в сосудах почки (опыты Черниговского) никогда не наблюдалось значительного повышения давления в общем кру­ге, а в опытах Меркуловой зажатие мочеточников, т.е. прекращение выделения мочи и застой в мочеотделительной системе, постоянно вызывали значительное повышение давле­ния в общем круге и изменения деятельности сердца. Можно полагать, что изменения в соотношении давления в со­судах и мочевых канальцах и служат стимулом для интерорецепторов почки, вызывая изменения общего кровяного давле­ния и деятельности сердца.

Наличие барорецепторов, иначе говоря, прессорецепторов в сосудах органов брюшной полости представляет интерес во многих отношениях. Напомню, что до самого последнего вре­мени физиология прекрасно знала ряд депрессорных рефлек­сов, которые предохраняют от чрезмерного повышения кровяного давления (рефлексы с аортально-каротидной зоны). Эти депрессорные рефлексы возникают постоянно в процессе нор­мального кровообращения, так как при каждой систоле повы­шение давления в аортально-каротидной зоне возбуждает рецепторы начальной части артериальной системы, которую можно назвать рецептивным полем депрессорных рефлексов. Доказательством того, что эти депрессорные рефлексы непре­рывно возникают и (в норме) в течение всей жизни стимули­руют тонус n. vagi, умеряют тонус сосудосуживающих цент­ров, является постоянное наличие токов действия в депрессоре и каротидном нерве (Бронк, Эдриан). В пользу этого говорит также факт гипертензии, наступающей после перерезки каротидных нервов и депрессора. Таким образом, хорошо известны факторы, умеряющие размахи кровяного давления. Агентов же, обусловливающих тонус вазоконстрикторов, мы совершенно не знали. Все известные нам прессорные рефлексы могут быть вызваны раздражением любого центростремительного нерва (кроме депрессора и каротидного нерва). Но эти прессорные рефлексы, насколько до сих пор известно, возникают по поводу специальных раздражений (болевых, холодовых) и не могут считаться причиной возникновения того тонуса вазоконстрик­торов, значение которого мы также хорошо знаем, но еще не знаем механизма его возникновения. Поэтому вполне возмож­но, что как раз прессорецепторы, открытые учеными, постоянно стимулируемые систолическими подъемами артериального давления и рефлекторно вызывающие повышение тонуса вазоконстрикторов, являются одной из причин возникновения этого тонуса.

В этой же связи важные, мне кажется, наблюдения были сделаны одним из моих сотрудников Г.П. Конради. Занимаясь вопросом о возможности сохранения сосудистого тонуса после отделения спинного мозга от продолговатого и показав, что после перерезки мозга артериальное давление в ряде случаев удерживается на уровне 80-100мм ртутного столба, Конради, естественно, задался вопросом о механизме поддержания этого тонуса вазоконстрикторов. Работая в лабораториях и зная работы Черниговского, Конради обратил внимание на совершенно забытый факт, описанный Спина. Этот автор в 1896г. в качестве методического приема для под­держания кровяного давления у спинальных животных предло­жил применять артериальные инъекции физиологического раствора против тока крови и отметил, что этим приемом удается поддерживать высокое давление спинальных животных, чего не удается сделать ни внутривенным введением физиологического раствора, ни инъекциями адреналина. Никакого толко­вания и анализа этого факта Спина не дал. Конради показал, что быстрое (под значительным давлением) введение 5-10мл физиологического раствора в центральный конец артерии кошки (или 10-30мл средней величины собаке) вызывает длительный (на 3-10 минут) подъем кровяного давления (на 10-30мм ртутного столба) как у спинального животного, так и у жи­вотного с неповрежденной центральной нервной системой. В последнем случае для получения эффекта необходимо выключение аортально-каротидных нервов. Контрольные опыты (медленная инъекция раствора в вену и в артерию) показали, что эффект, наблюдаемый Конради, во всяком слу­чае, не сводим к влиянию самой инъекции. Он исчезает после инъекции в сосуды новокаина (0,05-0,1г на 1кг). Очень вероятно, что здесь налицо рефлекс с сосудистых интерорецепторов, механически раздражаемых растягиванием стенок сосу­дов при быстром введении в них жидкости. Если это так, то, может быть, правильно высказанное Конради в качестве рабочей гипотезы предположение, что исходным (наиболее примитивным) механизмом возникновения сосудистого тонуса является раздражение интерорецепторов сосудистых стенок при каждой систоле. При этом разбираемые здесь эффекты не исчезают после экстирпации gangl coeliacum, так что здесь дело не только в раздражении сосудистых интерорецепторов брюшных органов.

Е.Н. Сперанская-Степанова уже в 1932г. наблюдала, что некоторые фармакологические агенты действуют при внутриартериальном введении иначе, чем при внутривенном. Возможно, что с интерорецепторов могут воз­никать и примитивные реакции типа аксон-рефлексов. Этот вопрос нами тоже разрабатывается.

Наш сотрудник Алексеев, перфузируя панкреатическую железу и повышая давление перфузионной жидкости, видел при этом повышение общего кровяного давления изменение деятельности сердца и дыхания. Таким образом, и в панкреа­тической железе имеются барорецепторы, возбуждение кото­рых рефлекторно оказывает влияние на жизненно важные функции.

В последнее время в лабораториях были поставлены опыты, посвященные перфузии желез внутренней секреции, в условиях, при которых нервные связи желез со всем организмом сохра­няются. В дальнейшем я остановлюсь подробно на этой важ­ной стороне исследования интерорецепции, а сейчас хочу ука­зать, что в опытах Риккль с перфузией семенных желез у котов можно было констатировать наличие в этом инкреторном органе весьма чувствительных барорецепторов. В этих опытах обнаружено, что сдавливание или потягивание testis, связан­ного с организмом только при помощи нервов, вызывает изменение кровяного давления и дыхательных движений.

При изучении реакции интерорецепторов было обнаружено, что в сосудах почек, селезенки, кишечника, панкреатической железы, инкреторных органов имеются также хеморецепторы. Из опытов Черниговского можно было заметить, что введение в сосуды селезенки, кишки и почек очень неболь­ших доз ацетилхолина и никотина вызывает со всех этих воспринимающих поверхностей характер­ный резкий, удерживающийся до 30 секунд подъем кровяного давления и усиление дыхательных движений при некотором их учащении. Такой же эффект вызывают ничтожные дозы адреналина. Эти факты воспроизводились без­отказно во всех опытах. Анализ показал, что для воспроизве­дения этих рефлексов необходим как можно более поверхностный наркоз, а для рефлексов на дыхание — целость среднего мозга. У децеребрированного животного рефлекторные изменения дыхания при раздражении сосудистых рецепторов брюшных органов исчезают, тогда как рефлекторные измене­ния кровяного давления при этом сохраняются и оказываются даже утрированными (подобное же явление описано и дру­гими авторами, в частности, Н.А. Поповым).

Чрезвычайный интерес представляют, по-моему, также опыты, где обнаружена специфическая чувствительность интерорецепторов органа к тем соединениям, которые образуются в самих органах в процессе их деятельности. При обогащении циркулирующего через селезенку, почку и кишечник перфузата СО2 наступает изменение общего кровяного давления и особенно резкие сдвиги в дыхательных движениях — учащение ритма и увеличение их амплитуды. Применение перфузата с рН, равным обычному питательному раствору, но с обога­щением его СО2, дает те же изменения. Реакция рецепторов на СО2 специфична. Очень характерна реакция интерорецепторов почки на мочевину. Инъекция 0,05г мочевины в сосуды перфузируемой почки вызывает четкий прессорный эффект при одновременном небольшом сужении сосудов самой почки.

В последнее время нам удалось установить наличие инте­рорецепторов (пока лишь хеморецепторов) также в печени. Уже наложение на поверхность печени ватного шарика, смо­ченного никотином в разведении 1:1000, вызывает четкий прессорный эффект. То же самое наблюдается при пропуска­нии раствора никотина, ацетилхолина, адреналина через сосуды печени при ее перфузии (Меркулова). Однако пороговая концентрация ацетилхолина для печени выше, чем для почек, то же отмечается для адреналина. Правда, здесь имеет значение и огромная емкость печеночных сосудов по сравнению с почеч­ными.

Характерно, что и адреналин, и ацетилхолин — вещества, столь часто являющиеся антагонистами, действуя как раздра­жители интерорецепторов селезенки, кишок, печени и почек, вызывают одинаковый рефлекторный эффект: учащение пульса, сужение сосудов и стимуляцию дыхательного центра. Одна­ко некоторые фармакологические агенты, как раз те, которые успешно применяются при ангиоспастических поражениях, рефлекторно вызывают при пропускании через сосуды селезенки и кишечника депрессорный эффект, т.е. расширение кровенос­ных сосудов. Так действует нитроглицерин (в разведении 1:1000 и 1:10000), нитриты (1:1000), цианиды (1:10000), причем последние в первую фазу своего действия вызывают сужение сосудов и стимуляцию дыхания, сменяющиеся затем через короткий срок противоположным эффектом. Повышение давления жидкости в сосудах селезенки вызывает рефлекторное повышение (в случае sin. caroticus — падение) давления, тогда как повышение давления в сосудах кишки рефлекторно вызывает понижение кровяного давления.

Я не могу более подробно осветить другие, интереснейшие стороны работы по изучению интерорецепторов. Мне кажется, я не ошибусь, сказав, что значение этих, даже конспективно изложенных фактов очень велико. Мы изучаем теперь интерорецепторы, о которых совсем не подозревали, и видим, что идущие от них импульсы мощно включаются в рефлекторную интеграцию функций дыхательно-циркуляторного аппарата.

Важно, что разнообразные реакции, пускаемые в ход с этих ин­терорецепторов, возникают в ответ на вполне физиологические концентрации таких агентов, как ацетилхолин и СО2.

В ряде опытов Черниговского было показано, что перфузия сосудов селезенки и кишечника 0,1-1% раствором новокаина заметно отражается на высоте кровяного давления. Это могло зависеть только от выпадения влияния тех импульсов, которые, возникая в ангиорецепторах внутренних орга­нов, тонизируют (а при определенных условиях и тормозят) центры сосудодвигательных (и сердечных) нервов. Нужно поэтому считать, что от интерорецепторов постоянно идут импульсы, которые играют (в комплексе с влиянием импуль­сов людвиг-цион-геринг-геммансовской зоны) отнюдь не второстепенную роль как в нормальной слаженности, так и патологической разлаженности функционирования дыхательной и сосудистой систем. В свое время я уже цитировал слова Р. Мейера, писавшего, что «в каждом физиологическом и патологическом процессе играют роль одновременно нервы и кровь, и жизненные явления можно сравнить с удивитель­ной музыкой, полной прекрасных созвучий и потрясающих диссонансов».

Гуморальные агенты, ударяя в воспринимающие приборы внутренних органов, ведут к возникновению нервных стимулов, рефлекторно воздействующих на эффекторы дыхательно-циркуляторного аппарата, а возможно, и на другие эффекторные аппараты. Предугаданный Чарльзом Беллом круг меж­ду рецепторами и эффекторами представляется теперь перед нами как круг не только нервный, но и гуморальный. Дело будущей работы, контуры которой уже ясны, вскрыть конкрет­ную роль ангиорецепторов как в нормальных условиях (вне наркоза и травмы), так и в случаях различных патологи­ческих явлений.

Чрезвычайный интерес представляют для нас эксперименты с изучением рецепторов инкреторных органов. Морфологи не имели до настоящего времени данных, указывающих на нали­чие рецепторных аппаратов в железах внутренней секреции. Только немногие гистологи (Пинес, а в последнее время Лаврентьев) описали «чувствительные» нервные окончания в мозговом придатке и надпочечниках. Никаких эксперименталь­ных данных о рецепторной роли желез внутренней секреции мы до сих пор не имели, за исключением отдельных недоста­точно обоснованных данных. С тем большим интересом мы в последние два года стали накапливать материал о рецепторах надпочечника, щитовидной железы и других инкреторных органов. Для этой цели применялась та же методика перфузии органа in situ с сохранением нервных проводников и регистрацией кровяного давления и дыхания.

Первые опыты в этом направлении мы сделали с А.В. Риккль. Сравнительно небольшие дозы адреналина, введенные в перфузат, вызывают понижение кровяного давления,та же доза адреналина, введенная в сонную артерию, дает резкое повышение кровяного давления. Дыхательные движения при раздражении рецеп­торов надпочечника учащаются и амплитуда их увеличивается, тогда как при введении адреналина в общий ток крови дыха­ние замедляется и амплитуда резко понижается. Введение никотина в перфузат в небольших дозах сопровождается по­вышением общего кровяного давления, в то время как введение в общий кровоток дает обратного характера реакцию. Раздражение рецепторов ацетилхолином при введении в перфузат 1мл раствора 1:10-⁵ вызывает, наоборот, снижение кровяного давления с последующим кратковременным его повышением. Чтобы убедиться в том, что мы действительно имеем реакцию на кровяное давление и ды­хание от раздражения рецепторов надпочечника, привожу один из опытов с такой постановкой. В перфузат введен 1мл 1% раствора новокаина, а затем испробована та же доза ацетилхолина; при этом никакой реакции на ацетилхолин не последовало ни со стороны кровяного давления, ни со стороны дыхания. После нескольких минут перфузии новокаин оказался отмытым, и введение той же дозы ацетилхоли­на опять дало эффект на кровяном давлении.

Другая форма контроля была осуществлена таким образом: введение в перфузат, снабжающий надпочечник, 1мл раствора ацетилхолина (1:10-⁶) ведет к значительному понижению кровяного давления, измеряемого в сонной артерии. Затем испытывается таким же образом действие атропина на рецепторы надпочечника. Эта проба никакого эффекта на кровяном давлении и на дыхании не дает. Введение в перфузат вслед за этим той же дозы ацетилхолина эффекта не дало. Введение же ацетилхолина в общий ток крови дало резкое падение кровяного давления (рычаг, записывающий дыхание, был смещен верхним рычагом и, таким образом, симулировал остановку дыхания).

Приведенные контрольные опыты убеждают нас в том, что налицо имелось раздражение рецепторов, заложен­ных в сосудистой сети надпочечников, а может быть, и в самой его паренхиме. Реакция этих рецепторных аппаратов дает специфический эффект; адреналин рефлекторно с надпо­чечника вызывает падение давления, а ацетилхолин дает такой же эффект, как и при введении в общее кровяное русло. Перед нами совершенно новое явление и другая сторона деятельности инкреторного органа. Оказывается, что, помимо выделения инкрета в кровь, надпочечник обладает рецепторной функцией, причем эффект от адреналина при раздражении интерорецепторов имеет другой характер, чем при обычном введении это­го гормона в кровь. Несомненно, что при обычных условиях изучения действия веществ, вводимых или в кровь, или через пищеварительный аппарат, мы наблюдаем результирующее их действие. Механизм же самого влияния гормонов и других хи­мических агентов, очевидно, сложнее, чем мы до сих пор пред­ставляли.

Предстоит, очевидно, большая работа для расшифровыва­ния механизма действия многих лекарственных веществ.

Помимо опытов с рецепторами надпочечников, мы провели предварительные опыты с рецепторными аппаратами других инкреторных органов. В опытах Лебедевой с перфузией щитовидной железы испытывалось влияние рас­твора никотина на рецепторы этого органа. Никотин дал значительное рефлекторное повышение кровяного давления (записывалось только кровяное давление). Та же доза никотина, введенная в общий ток крови, дала резкое падение давления. При испытании же влияния на рецепторы щитовидной железы ацетилхолина обнаруживается рефлекторное повышение давления — эффект, противоположный тому, который обычно наблюдается при введении ацетилхолина в кровь.

Алексеев изучал действие ацетилхолина и никотина на рецепторы панкреатической железы, т.е. он изучал возбуждение рецепторов органа, обладающего как внешней, так и внутренней секреторной деятельностью. При изучении рецепторов панкреатической железы мы задались целью разграничить, как реагируют рецепторы той или другой части этого органа.

В опытах Риккль с перфузией testis было испытано влияние на рецепторы слабого раствора никотина, причем оказалось, что и на ничтожную дозу никотина рецепторы отвечают рефлекторным изменением кровяного давления и дыхания. Нужно отметить, что реакция эта весьма кратковременна.

Все описанные опыты с изучением рецепторной функции желез внутренней секреции только недавно нами начаты. Эта часть работы потребовала большого напряжения, ибо необхо­димо было выработать новую методику и выполнить большое количество контрольных опытов. Создать хорошую перфузию изолированного, маленького по размеру органа и при этом сохранить иннервацию — задача нелегкая. Я сознаю всю важность и огромную перспективность этих опытов в ва­ших знаниях о сложных регуляторных приспособлениях орга­низма; поэтому коллектив и проявил настойчивость в упорной и трудной работе, вполне оправдавшей полученные результаты. Детальное изучение этой новой области является одной из ближайших наших задач.

Если позволить себе роскошь обгонять мыслью экспери­ментальные факты (будучи, конечно, готовым отказаться во имя фактов от всех конструкций творческой фантазии), то хочется сказать о соблазне приписать этим рецепторам некото­рую роль в возникновении, с одной стороны, гипертонии, с другой стороны – шока. Здесь намечается возможность синтеза теории рефлекторной и химической этиологии гипертонии.

Что же касается случаев катастрофического падения давления при некоторых кишечных поражениях, то здесь тоже есть некоторые опорные пункты, допускающие участие в этом процессе влияний с обнаруженных нами рецепторных при­боров. Черниговским, проводились опыты, посвященные изучению того влияния, которое бактериальные токсины могут оказывать на организм, воздействуя на интерорецепторы. Уже в предварительных опытах можно было видеть, что введение в жидкость, перфузирующую отрезок тонкой или толстой кишки кролика, небольшой дозы дизентерий­ного токсина Шига вызывает небольшое, но долго продолжающееся повышение общего кровяного давления. Когда кривая давления достигает при этом максимального подъема, она приобретает волнообразный характер. Процесс изменения кровяного давления развивается медленно и совершенно своеобразно по сравнению с влиянием на интерорецепторы кишки химических раздражителей. Дыхание при действии токсина на рецепторы кишки резко меняется — амплитуда дыхательных волн значительно возрастает, частота резко усиливается.

Интересно отметить, что другие химические раздражители в момент влияния на рецепторы токсина Флекснера не теряют своего обычного действия. Очевидно, точка прило­жения разных раздражителей не одна и та же.