Оральные контрацептивы - описание, побочные эффекты и противопоказания

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), часто упоминаемые как таблетки контроля рождаемости, представляют собой один из методов контроля рождаемости. В этих препаратах присутствует комбинация эстрогена (эстрадиола) и гестагена (прогестина). При приеме внутрь каждый день эти таблетки тормозят женскую фертильность. Они были впервые одобрены для использования в США в 1960 г., и стали очень популярной формой контроля рождаемости. Сегодня во всем мире их принимают более 100 млн. женщин. Использование широко варьируется в разных странах, в зависимости от возраста, уровня образования, семейного положения. Так, в Великобритании треть женщин 16-49 лет принимает КОК или содержащие один прогестаген «мини-пили», а в Японии их не более 1%.

Это средство стало катализатором для сексуальной революции. Мировые историки считают его наиболее важным противозачаточным средством, передавшим власть над репродуктивными правами от мужчин женщинам.

Содержание

1. Применение в медицине
   
2. Видео об оральных контрацептивах
   
3. Взаимодействие
   
4. Побочные эффекты
   
5. Оральные контрацептивы и противопоказания
   
6. Механизм действия
   
7. Составы
   
8. История
   
9. Общедоступность
   
10. Общество и культура
    
11. Оральные контрацептивы и окружающая среда
    

Применение в медицине

Оральные контрацептивы необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пропустить одну или несколько таблеток, и пройдет более 12 часов, противозачаточный эффект будет снижен. Большинство брендов используют два варианта упаковки с маркировкой 28-дневного цикла. В одном варианте упаковки содержится 21 таблетка для ежедневного приема в течение 3 недель, после чего следует недельный перерыв. В другом варианте упаковки с 28 таблетками содержится 21 таблетка для ежедневного приема в течение 3 недель, после чего следует неделя приема плацебо или сахарных пилюль. Во время недели приема плацебо у женщины будет небольшое кровотечение отмены, хотя она и в это время защищена от беременности. Есть также два новых сочетания противозачаточных таблеток (Яз 28 и Лоестрин 24 Fe), в упаковке которых содержатся 24 активных таблетки и 4 таблетки плацебо.

Плацебо

Плацебо позволяют женщине принимать таблетки ежедневно, сохраняя привычку даже во время недели без гормонов. Плацебо могут содержать добавки железа, так как потребность в железе увеличивается во время менструации.

Отказ от плацебо не повлияет на эффективность средства при условии, что ежедневный прием активных таблеток возобновляется в конце недели.

Кровотечение отмены, которое возникает во время перерыва от активных таблеток, считалось своеобразным успокоением, как физическое подтверждение того, что беременность не наступила. Упаковка с 28 таблетками также имитирует средний менструальный цикл, хотя гормональные события значительно отличаются от тех, что происходят в нормальном овуляторном менструальном цикле. Таблетки подавляют нормальный цикл, и во время приема плацебо кровотечение отмены наступает. Кровотечение отмены также предсказуемо. Неожиданное прорывное кровотечение – потенциальный побочный эффект продолжительных активных схем приема.

Если формула препарата монофазная, можно пропустить кровотечение отмены и оставаться под защитой от зачатия, пропуская таблетки плацебо и начиная непосредственно следующую упаковку. Если попытаться сделать это с би- или трифазными формулами, это несет повышенный риск прорывного кровотечения и может быть нежелательным. Но это не увеличивает риск забеременеть.

Начиная с 2003 года, женщины могут использовать трехмесячную версию таблеток. Подобно эффекту использования формулы с постоянной дозой и пропуском недель плацебо на три месяца, препарат сизональ дает преимущество более редких менструаций, но с потенциальным недостатком прорывных кровотечений. Сизоник – еще один вариант, в котором неделя плацебо каждые 3 месяца заменяется неделей таблеток низкодозированного эстрогена.

Также есть версия КОК без необходимости приема плацебо и кровотечения отмены. В исследованиях, в которых изучались имеющиеся на рынке средства (аня или либрел), было выявлено, что спустя 7 месяцев у 71% пользователей не было прорывных кровотечений. Это наиболее распространенный побочный эффект приема в течение длительных периодов без перерывов в приеме активных таблеток.

Эффективность

По оценкам, вероятность наступления беременности в течение первого года идеального использования составляет 0,3%, а при типичном использовании – 9%. Уровень сбоев при идеальном использовании основан на обзоре уровня беременности в клинических испытаниях, а уровень сбоев при типичном использовании основан на средней оценке с 1995 по 2002 гг. в США NSFG (Исследование семейного роста в масштабе страны), с поправкой на занижение числа абортов.

Ряд причин снижения эффективности:

• ошибки со стороны тех, кто предоставляет инструкции о том, как пользоваться этими средствами;
  
• ошибки со стороны женщин, пользующихся этими средствами;
  
• осознанное несоблюдение инструкций пользователем.
  

Например, женщина, принимающая оральные контрацептивы, может получить от медицинского работника неверную информацию о частоте приема, забыть принять таблетку в один день, или просто не купить новую упаковку.

Оральные контрацептивы обеспечивают эффективное противозачаточное действие с самой первой таблетки, если начать в течение 5 дней с начала менструального цикла (5 дней с первого дня менструации). Если начать в любой другой момент в менструальном цикле, они обеспечат эффективную контрацепцию только спустя 7 дней использования подряд активных таблеток. Поэтому необходимо пользоваться запасным методом контрацепции, пока активные таблетки не будут приниматься в течение 7 дней подряд. КОК следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.

Контрацептивная эффективность может быть нарушена по следующим причинам:

• пропущено несколько активных таблеток в пачке,
  
• задержка начала следующей упаковки активных таблеток (увеличение 7-дневного периода приема неактивных таблеток или плацебо),
  
• кишечная мальабсорбция активных таблеток из-за диареи или рвоты,
  
• лекарственное взаимодействие с активными противозачаточными таблетками, что снижает уровни эстрогена или прогестина.
  

По-видимому, схемы приема активных таблеток постоянно в течение продолжительных периодов времени или приема 21 активной таблетки и 7 таблеток плацебо обладают схожей эффективностью.

Если при пропуске таблетки:

• прошло менее 12 часов, то необходимо принять пропущенную таблетку в кратчайшие сроки.
  
• прошло 12-24 часа, то необходимо принять таблетку как можно скорее и воздерживаться от полового акта или пользоваться другим методом контрацепции.
  
• прошло более 24 часов, то необходимо принять ее как можно скорее, и спросить у врача, следует ли принять в этот день вторую таблетку и следует ли принимать пропущенную (ые) таблетку (и) в этом месяце. Воздержитесь от половых сношений или пользуйтесь другим методом контрацепции в течение хотя бы 7 дней.
  

Если происходит менструация, подождите одну неделю, затем начните новую упаковку таблеток. Если таблетки не используют месячный цикл, посоветуйтесь с врачом.

Применение в других целях

Гормоны в оральных контрацептивах также используются для лечения других заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоз, аменорея, менструальные спазмы, аденомиоз, меноррагия (обильное менструальное кровотечение), анемия, связанная с менструацией, и дисменорея (болезненные менструации). Хотя КОК широко применяются для этих состояний, в США они не были одобрены FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) для этой цели из-за отсутствия убедительных научных доказательств того, что их польза перевешивает риски. Помимо этого, оральные контрацептивы иногда назначают как лекарство для легкого или умеренного акне, хотя ни один препарат не утвержден FDA исключительно для этой цели. Три оральных контрацептива (орто три-циклен, эстростеп и яз) были одобрены FDA для лечения умеренного акне, если возраст составляет хотя бы 14 или 15 лет, уже начались менструации и нужна контрацепция. Хотя такие препараты иногда назначаются, чтобы вызвать регулярную менструацию у женщин, которых беспокоит нерегулярный менструальный цикл, они на самом деле подавляют нормальный менструальный цикл, а затем имитируют регулярный 28-дневный месячный цикл.

Женщинам с нарушениями менструального цикла из-за «триады спортсменки» иногда назначают оральные контрацептивы, так как они могут создать менструальное кровотечение. Тем не менее, основной причиной состояния является дефицит энергии, и его следует лечить, исправляя дисбаланс между употребляемыми калориями и сожженными калориями с помощью физических упражнений. Не следует использовать КОК в качестве первоначального лечения триады спортсменки.

Видео об оральных контрацептивах

Взаимодействие

Некоторые препараты ослабляют действие оральных контрацептивов и могут вызвать прорывное кровотечение или увеличить вероятность беременности. Это такие препараты, как барбитураты, рифампицин, карбамазепин и фенитоин. Кроме того, антибиотики широкого спектра, такие как ампициллин и доксициклин, могут вызвать осложнения, ослабляя бактериальную флору, способствующую выведению этинилэстрадиола из толстой кишки.

Традиционное травяное лекарство из зверобоя также было причастно из-за позитивной регуляции в печени системы P450.

Побочные эффекты

Как правило, принято считать, что риски для здоровья оральных контрацептивов, ниже, чем от беременности и родов, и польза любого метода контрацепции для здоровья гораздо больше, чем какие-либо риски, связанные с методом. Некоторые организации заявляют, что не стоит сравнивать какой-либо метод контрацепции с отсутствием таковой, безопасность оценивается в сравнении доступных методов контрацепции.

Общие

В различных источниках упоминаются различные побочные эффекты. Наиболее распространенным нежелательным эффектом является прорывное кровотечение. Во французской обзорной статье 1992 г. говорится, что 50% новых пользователей прекращают принимать КОК из-за неприятных побочных эффектов, таких как прорывные кровотечения и аменорея. В одном исследовании было обнаружено, что те, кто принимают их, моргают на 32% чаще, чем тех, кто не пользуется контрацепцией.

Наряду с этим, препараты этой группы могут иногда улучшить состояния, такие как воспалительные заболевания тазовых органов, дисменорея, предменструальный синдром и акне, уменьшают симптомы эндометриоза и СПКЯ и снижают риск анемии. Прием КОК также уменьшает пожизненный риск рака яичников.

Может произойти тошнота, рвота, вздутие живота, головная боль, болезненность молочных желез, отеки лодыжек/стоп (удержание жидкости) или изменение веса. Возможно вагинальное кровотечение между менструациями (кровомазание) или пропущенные/нерегулярные менструации, особенно в первые несколько месяцев применения.

Сердце и кровеносные сосуды

Комбинированные оральные контрацептивы повышают риск тромбоэмболии (в том числе тромбоз глубоких вен и легочной эмболии).

Оральные контрацептивы с дозировкой эстрогена более 50 мкг усиливают угрозу ишемического инсульта и инфаркта миокарда, но более низкие дозы кажутся безопасными. Эти риски наиболее высоки для женщин с сопутствующими факторами риска, такими как курение (при этом риск увеличивается существенно) и длительный прием этих препаратов, особенно женщинами старше 35 лет.

Риск тромбоэмболии варьируется для разных видов КОК. Если сравнивать с КОК с левоноргестрелом в составе, той же дозой эстрогена и продолжительностью приема, соотношение уровня развития тромбоза глубоких вен для комбинированных оральных контрацептивов составляет: с норэтистероном 0,98, с норгестиматом 1,19, с дезогестрелом 1,82, с гестоденом 1,86, с дроспиреноном 1,64, с ципротерона ацетатом 1,88. Для сравнения, венозная тромбоэмболия ежегодно происходит у 100-200 на 100000 беременных.

В одном исследовании обнаружено увеличение более чем на 600% риска тромбов для женщин, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, по сравнению с теми, кто не принимает КОК, и на 360% при сравнении с теми, кто принимает оральные контрацептивы с левоноргестрелом. FDA стало инициатором исследования по оценке здоровья более 800 тыс. женщин, принимающих КОК, и обнаружило, что риск развития венозного тромбоэмболизма на 93% выше для женщин, принимавших КОК с дроспиреноном в течение 3 месяцев, и на 290% выше для женщин, принимающих КОК с дроспиреноном в течение 7-12 месяцев, по сравнению с женщинами, принимающими другие виды оральных контрацептивов.

На основании этих исследований, FDA в 2012 г. обновило этикетки для дроспиренона, чтобы включить предупреждение, что контрацептивы с дроспиреноном могут нести более высокий риск опасных сгустков крови.

Рак

В систематическом обзоре 2010 г. не поддерживается повышенный общий риск рака у принимающих оральные контрацептивы, но выявлено легкое увеличение риска рака молочной железы среди нынешних пользователей, который проходит спустя 5-10 лет после прекращения применения.

Защитные эффекты

КОК уменьшают риск развития рака эндометрия, яичников, и толстой кишки. Два больших когортных исследования, опубликованных в 2010 г., обнаружили значительное снижение скорректированного относительного риска смертности от рака эндометрия и яичников у пользователей ОК по сравнению с теми, кто никогда не принимал КОК.

Использование оральных контрацептивов в течение 5 лет или более сокращает риск развития рака яичников в дальнейшей жизни на 50%. Прием ОК снижает риск онкозаболевания яичников на 40%, а риск рака эндометрия на 50%, если сравнивать с теми, кто никогда не принимал ОК. Риск сокращается еще больше при продолжительном использовании – на 80% для рака яичников и эндометрия при использовании более 10 лет. Такое ослабление угрозы рака яичников и эндометрия продолжает не менее 20 лет.

Увеличение рисков

В отчете Международного агентства по исследованию рака (IARC) 2005 г. рабочая группа сообщила, что КОК повышают риск рака молочной железы (среди тех, кто пользуется в данный момент и пользуется недавно), рак шейки матки и печени (среди населения с низким риском вирусной инфекции гепатита B). В мета-анализе 2013 г. был сделан вывод, что прием оральных контрацептивов в любой момент времени связан с умеренным повышением риска рака молочной железы (относительный риск 1,08) и сокращением риска развития колоректального рака (относительный риск 0,86) и рака эндометрия (относительный риск 0,57). Риск рака шейки рака увеличивается у женщин, зараженных вирусом папилломы человека. Аналогичное легкое повышение риска рака молочной железы выявлено и в других мета-анализах.

Вес

Систематический обзор Кокрановского сотрудничества 2011 г. показал, что исследования комбинированных гормональных контрацептивов не выявили большую разницу в весе по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства. Доказательства не были достаточно сильными, чтобы с уверенностью заявить, что ОК не вызывают в какой-то степени изменение веса, но ни один крупный эффект не был найден. В этом обзоре также обнаружено, что женщины не прекращали применение таблеток или пластырей из-за изменения веса.

Сексуальность

КОК могут увеличить естественную смазку влагалища. Другие женщины испытывают сокращение либидо на фоне приема ОК или снижение смазки. Некоторые исследователи сомневаются в причинно-следственной связи между использованием КОК и снижением либидо. Исследование 2007 г. с участием 1700 женщин выявило, что пользователи КОК не испытали никаких изменений в сексуальном удовлетворении. В исследовании 2005 г. в лаборатории изучалось генитальное возбуждение у 14 женщин до и после начала приема оральных контрацептивов. Как оказалось, женщины испытывали значительно более широкий диапазон реакции возбуждения после начала приема таблеток; уменьшение и увеличение степени возбуждения было одинаковым.

Исследование 2006 г. с участием 124 женщин в пременопаузе измеряло уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в том числе до и после прекращения приема ОК. У женщин, продолжавшие прием оральных контрацептивов, уровни ГСПГ были в 4 раза выше, чем у тех, кто никогда не принимали их. При этом уровни оставались повышенными даже в группе, где прекратили прием препаратов. Теоретически, повышение уровня ГСПГ может быть физиологической реакцией на увеличение уровней гормонов, но может снизить уровень других свободных гормонов, таких как андрогены, из-за неспецифичного связывания его полового гормона.

Депрессия

Низкий уровень серотонина, нейромедиатора в мозге, был связан с депрессией. Высокое содержание эстрогена, как в КОК первого поколения, и прогестина, как и в некоторых прогестиновых контрацептивах, как было показано, способствуют снижению уровня серотонина в мозге, увеличивая концентрацию фермента мозга, который снижает уровень серотонина. Это наблюдение, наряду с некоторыми небольшими исследованиями, вдохновили появление домыслов, что таблетки вызывает депрессию.

Контрацептивы с прогестином, как известно, ухудшают состояние женщин, которые уже в депрессии. Тем не менее, современные медицинские учебники по контрацепции и крупные организации, такие как ACOG (Американская корпорация акушеров и гинекологов), ВОЗ и RCOG (Королевский колледж акушерства и гинекологии Великобритании) считают, что имеющиеся данные говорят о том, что низкодозированные КОК, скорей всего, не повышают риск развития депрессии и вряд ли ухудшат состояние у женщин, которые в настоящее в депрессии.

Гипертония

Брадикинин способствует снижению кровяного давления, вызывая расширение кровеносных сосудов. Некоторые ферменты способны разлагать брадикинин (ангиотензин-превращающий фермент, аминопептидаза P). Из-за прогестерона могут повыситься уровни аминопептидазы P (AP-P), тем самым увеличивая распад брадикинина, что повышает риск развития гипертонии.

Другие эффекты

Другие побочные явления, связанные с низкодозированными КОК, это бели (увеличение вагинальных выделений), сокращение менструального цикла, масталгия (болезненность груди) и снижение акне. Побочные эффекты, ассоциирующиеся со старыми высокодозированными КОК, включают тошноту, рвоту, повышение артериального давления и меланодермию (обесцвечивание кожи лица). Эти эффекты не сильно связаны с низкодозированными составами.

Избыток эстрогена, как от противозачаточных таблеток, по-видимому, увеличивает уровень холестерина в желчи и уменьшает движение желчного пузыря, что может привести к появлению камней в желчном пузыре. Прогестины в отдельных составах оральных контрацептивов могут ограничить эффективность силовой тренировки для увеличения мышечной массы масса. Этот эффект обусловлен способностью некоторых прогестинов ингибировать рецепторы андрогена. В одном исследовании утверждается, что таблетки могут повлиять на то, какие запахи мужского тела предпочитает женщина, что может, в свою очередь, повлиять на ее выбор партнера. Комбинированные оральные контрацептивы связаны с уменьшенным риском эндометриоза (относительный риск 0,63) при активном использовании, но, в соответствии с результатами систематического обзора, качество доказательств не столь высоко.

КОК уменьшают общий уровень тестостерона примерно на 0,5 нмоль/л, свободного тестостерона – примерно на 60% и увеличивают содержание ГСПГ примерно на 100 нмоль/л. Контрацептивы, содержащие прогестины второго поколения и/или эстроген в дозе около 20-25 мг EE, меньше влияют на концентрацию ГСПГ.

Оральные контрацептивы и противопоказания

Оральные контрацептивы противопоказаны женщинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с семейной склонностью к образованию тромбов (например, наследственный фактор V Ляйдена), с ожирением высокой степени и/или гиперхолестеринемией (повышенный уровень холестерина) и курильщицам старше 35 лет.

Они также противопоказаны женщинам с опухолью или аденомой, или серьезным циррозом печени, страдающим от мигреней с аурой, и с имеющимся или подозреваемым раком молочной железы.

Механизм действия

Оральные контрацептивы были разработаны для предотвращения овуляции, подавляя выделение гонадотропинов. Комбинированные гормональные контрацептивы тормозят развитие фолликулов и предотвращают овуляцию в качестве основного механизма действия.

Отрицательная обратная связь прогестагенов уменьшает частоту импульса выделения гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнВГ) гипоталамусом, что уменьшает выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и значительно уменьшает выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) передней долей гипофиза. Снижение уровня ФСГ тормозит развитие фолликулов, предотвращая увеличение уровня эстрадиола. Отрицательная обратная связь прогестагенов и положительная обратная связь эстрогена на секрецию ЛГ предотвращает его выброс в середине цикла. Ингибирование развития фолликулов и отсутствие выброса ЛГ препятствуют овуляции.

Эстроген был первоначально включен в оральные контрацептивы для лучшего контроля цикла (чтобы стабилизировать эндометрий и тем самым уменьшить частоту прорывных кровотечений), но также чтобы ингибировать развитие фолликулов и помочь предотвратить овуляцию. Эстроген-отрицательная обратная связь на передней доле гипофиза значительно уменьшает секрецию ФСГ, который ингибирует развитие фолликулов и способствует предупреждению овуляции.

Еще один механизм действия всех прогестоген-содержащих контрацептивов – это торможение проникновения сперматозоидов через шейку в верхних половых путях (матка и фаллопиевы трубы) путем уменьшения содержания воды и повышения вязкости слизи шейки матки.

Эстроген и гестаген в КОК также влияют на репродуктивную систему, но они не вносят свой вклад в контрацептивную эффективность:

• Замедление моторики труб и перемещения яйцеклетки, что может помешать оплодотворению.
  
• Атрофия эндометрия и изменение содержания металлопротеиназы, что может препятствовать подвижности и жизнеспособности сперматозоидов, или теоретически ингибировать имплантацию.
  
• Отек эндометрия, что может повлиять на имплантацию.
  

Недостаточно доказательств, могут ли изменения в эндометрии на самом деле помешать имплантации. Первичные механизмы действия настолько эффективны, что шанс оплодотворения во время использования КОК очень невелик. Так как беременность возникает, несмотря на изменения эндометрия, когда первичные механизмы действия терпят неудачу, в наблюдаемой эффективности КОК изменения эндометрия вряд ли играют существенную роль, если вообще играют.

Составы

Оральные гормональные контрацептивы выпускаются с различными составами, с содержанием эстрогена и прогестина, а некоторые содержат только прогестин. Дозы гормонов также меняются в зависимости от продуктов, а некоторые таблетки монофазные (обеспечивают одну и ту же дозу гормонов ежедневно), а другие многофазные (дозы меняются каждый день).

В медицинской литературе КОК были несколько непоследовательно сгруппированы в «поколения» на основе того, когда они были введены.

• КОК первого поколения иногда определяются как препараты с такими прогестинами, как норэтинодрел, норэтиндрон, ацетат, норэтиндрон или этинодиол ацетат, а иногда как все ОК, содержащие ≥ 50 мкг этинилэстрадиола.
  
• КОК второго поколения иногда определяются как препараты с такими прогестинами, как норгестрел или левоноргестрел, а иногда определяются как препараты с такими прогестинами, как норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, этинодиол ацетат, норгестрел, норгестимат или левоноргестрел, и <50 мкг этинилэстрадиола.
  
• КОК третьего поколения иногда как препараты с такими прогестинами, как дезогестрел или гестоден, а иногда определяются как содержащие дезогестрел, гестоден или норгестимат.
  
• КОК четвертого поколения иногда определяются как препараты с прогестином дроспиреноном, а иногда определяются как содержащие дроспиренон, диеногест или номегестрола ацетат.
  

История

Ученым к 1930 г. удалось изолировать и определить структуру стероидных гормонов, и обнаружить, что высокие дозы андрогенов, эстрогенов или прогестеронов подавляли овуляцию. Однако в то время их получали через европейские фармацевтические компании, производившие их из животных экстрактов, что было чрезвычайно дорого.

В 1939 г. Рассел Маркер, профессор органической химии Университета штата Пенсильвания, разработал метод синтеза прогестерона из растительных стероидов апогенинов, первоначально используя сарсапогенин из сарсапарели, который оказался слишком дорогим. После 3 лет интенсивных ботанических исследований он обнаружил гораздо лучший исходный материал, сапонин из несъедобного мексиканского ямса (Dioscorea Mexicana и Dioscorea composita), произрастающего в тропических лесах вблизи Веракрус Орисаба. Сапонин можно преобразовать в лаборатории в его агликон диосгенин. Маркеру не удалось заинтересовать спонсора его исследований Parke-Davis коммерческим потенциалом синтеза прогестерона из мексиканского ямса, поэтому он уехал из Пенсильвании и в 1944 г. стал соучредителем компании Syntex с двумя партнерами из Мехико. Когда спустя год он ушел из Syntex, начались продажи ямса и период расцвета мексиканского производства стероидов. Syntex нарушил монополию на стероидные гормоны фармацевтических компаний из Европы, снизив цены на прогестерон почти в 200 раз за следующие 8 лет.

В середине XX в. были созданы условия для разработки гормональных контрацептивов, но фармацевтические компании, правительства университеты и не проявляли интерес к продолжению исследований.

Прогестерон для предотвращения овуляции

В начале 1951 г. репродуктивный физиолог Грегори Пинкус, лидер в исследованиях гормонов и соучредитель Фонда экспериментальной биологии Вустера (WFEB) в Шрусбери, штат Массачусетс, впервые встретился с основателем американского движения контроля над рождаемостью Маргарет Сэнгер на ужине, организованном Авраамом Стоуном, врачом и вице-президентом PPFA (Американская ассоциация планирования семьи). Сэнгер помогла Пинкусу получить небольшой грант от PPFA, чтобы начать исследования гормональной контрацепции. 25 апреля 1951 г. началось исследование, а репродуктивный физиолог М.Ч. Чан повторил и расширил эксперименты группы Мейкписа 1937 г., которые показали, что у кроликов овуляцию инъекции подавили прогестерона. В октябре 1951 г. G. D. Searle & Company отказали Пинкусу в финансировании его исследований гормональные контрацепции, но сохранили его в качестве консультанта и продолжали предоставлять химические соединения для оценки.

В марте 1952 г. Сэнгер написала короткую записку, упомянув исследования Пинкуса, своей давней подруге и стороннице, суфражистке и филантропу Кэтрин Дэкстер МакКормик, которая посетила WFEB со своим соучредителем и старым друг Гудзоном Хоаглендом в июне 1952 г., чтобы узнать о исследованиях противозачаточных средств. Разочарованная, когда исследования застопорились из-за отсутствия интереса и скудного финансирования ПНФА, Маккормик организовала встречу в WFEB с Сэнгер и Хоаглендом6 июня 1953 г., где она впервые встретила Пинкуса, который обязался значительно расширить и ускорить исследования, если Маккормик предоставит в 50 раз больше предыдущего финансирования PPFA.

Пинкус и Маккормик пригласили Гарвардского профессора клинической гинекологии Джона Рока, главу отделения гинекологии в Свободной больнице для женщин и эксперта по лечению бесплодия, провести клиническое исследование с участием женщин. На научной конференции в 1952 г. Пинкус и Рок, которые много лет знали друг друга, обнаружили, что они применяли аналогичные подходы для достижения противоположных целей. Рок в 1952 г. вызвал трехмесячное ановуляторное состояние «псевдо-беременности» у 80 бесплодных пациенток посредством непрерывного введения постепенно повышающихся доз перорального эстрогена (диэтилстильбэстрол 5-30 мг/день) и прогестерона (50-300 мг/день), и в следующие 4 месяца 15% забеременели.

В 1953 г., по предложению Пинкуса, Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние «псевдо-беременности» у 27 бесплодных пациенток посредством перорального введения прогестерона в дозировке 300 мг/день в течение 20 дней, а за 5-24 днями следовали дни без таблеток, чтобы вызвать кровотечение отмены. Это дало ту же 15% частоту наступления беременности в последующие 4 месяца без аменореи предыдущего непрерывного приема эстрогена и прогестерона. Но у 20% женщин произошло прорывное кровотечение, и овуляция в первом цикле была подавлена лишь у 85% женщин, говоря о том, что потребуются еще более высокие и более дорогие пероральные дозы прогестерона, чтобы сначала последовательно подавить овуляцию.

Прогестины для предотвращения овуляции

Пинкус попросил свои контакты в фармацевтических компаниях отправить ему химические соединения с прогестагенной активностью. Чанг сделал скрининг на животных около 200 химических соединений и обнаружил, что наиболее перспективными были норэтиндрон Syntex, норэтинодрел и норэтандролон Searle.

Химики Карл Джерасси, Джордж Розенкранц и Луис Мирамонтес в компании Syntex в Мехико синтезировали первый оральный высокоактивный прогестин норэтиндрон в 1951 г. Фрэнк Б. Колтон в компании Searle в Скоки, штат Иллинойс, синтезировал оральный высокоактивный прогестин норэтинодрел (изомер норэтиндрона) в 1952 г. и норэтандролон в 1953 г.

В декабре 1954 г. начались первые исследования Рока потенциала подавления овуляции доз 5-50 мг трех оральных прогестинов при приеме в течение 3 месяцев (в течение 21 дней на цикл – за днями 5-25 следовали дни без таблеток, чтобы произвести кровотечение отмены) у 50 бесплодных пациенток в Бруклине, штат Массачусетс. Дозы норэтиндрона или норэтинодрела 5 мг и все дозы норэтандролона подавили овуляцию, но вызвали прорывное кровотечение, но дозы норэтиндрона или норетинодрела 10 мг и выше подавили овуляцию без прорывных кровотечений и привели к 14% риску беременности в следующие 5 месяцев. Норэтинодрел Searle был выбран Пинкусом и Роком для первых испытаний противозачаточных средста у женщин, ссылаясь на полное отсутствие андрогеничности по сравнению с очень небольшой андрогеничностью норэтиндрона производителя Syntex в тестах на животных.

Комбинированные оральные контрацептивы

Впоследствии было обнаружено, что норэтинодрел (и норэтиндрон) загрязнены небольшим процентом эстроген местранола (промежуточный продукт в их синтезе), а норетинодрел в исследовании Рока 1954-5 содержал 4-7% местранола. При дальнейшей очистке норэтинодрел содержал менее 1% местранол, что приводило к прорывному кровотечению, поэтому в первых испытаниях этого средства контрацепции у женщин в 1956 г. было решено включить 2,2% местранола, процент, который не был связан с прорывным кровотечением. Сочетание норэтинодрела и местранола получило фирменное наименование эновид.

Первое испытание эновида во главе с С.Р. Гарсией и Э. Райс-Реем началось в апреле 1956 г. в Рио-Пьедрас, Пуэрто-Рико. Второе испытание эновида (и норэтиндрона) во главе с Э. Т. Тайлером началось в июне 1956 г. в Лос-Анджелесе. Компания Searle провела 23 января 1957 г. симпозиум с обзором гинекологических и контрацептивных исследований эновида в 1956 г., в ходе которого специалисты пришли к выводу, что содержание эстрогенов в эновиде может быть снижено на 33%, чтобы снизить распространенность побочных эффектов эстрогена со стороны ЖКТ без существенного увеличения распространенности прорывных кровотечений.

Общедоступность

США

10 июня 1957 г. FDA эновид 10 мг (норэтинодрел 9,85 мг + местранол 150 мкг) для нарушений менструального цикла, на основе данных его использования более чем 600 женщинами. Множество дополнительных исследований противозачаточных средств показали, что эновид в дозировке 10, 5 и 2,5 мг весьма эффективен. 23 июля 1959 года компания Searle подала дополнительную заявку, чтобы добавить в качестве одобренного показания контрацепцию для эновида 10, 5 и 2,5 мг. FDA отказалось рассматривать заявку, пока компания Searle не согласилась убрать из заявки препарат с самой низкой дозой. 9 мая 1960 г. FDA объявило, что эновид 10 мг будет одобрен для использования в качестве средства контрацепции, что произошло 23 июня того же года. В то время эновид 10 мг широко применялся в течение 3 лет, и, по оценкам его принимали, как минимум, полмиллиона женщин.

Хотя эновид был одобрен FDA для применения в качестве противозачаточного средства, компания Searle никогда не продавала эновид 10 мг для этой цели. Спустя 8 месяцев, 15 февраля 1961 г., FDA одобрило эновид 5 мг для использования в качестве противозачаточного средства. В июле 1961 г., наконец, Searle начал продавать эновид 5 мг (норэтинодрел 5 мг и местранол 75 мкг) для врачей в качестве средства контрацепции.

Хотя FDA одобрило первый оральный контрацептив в 1960 г., они не были доступны для замужних женщин во всех штатах до дела Грисволд против штата Коннектикут в 1965 г. и не были доступны для незамужних женщин во всех штатах до дела Айзенштадт против Бэйрда в 1972 г.

Первое опубликованное описание клинического случая развития сгустка крови и легочной эмболии у женщины, принимающей энавид (эновид 10 мг в США) в дозировке 20 мг/день, появилось в ноябре 1961 г., через 4 года после его одобрения, за это время его использовали более одного миллиона женщин. Потребовались почти 10 лет эпидемиологических исследований, чтобы убедительно установить повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов и повышенный риск инсульта и инфаркта миокарда у женщин, которые курят или имеют высокое кровяное давление или другие цереброваскулярные или сердечно-сосудистые факторы риска. Эти риски оральных контрацептивов были описаны в книге 1969 г. «Дело врачей против таблетки» журналиста-феминистки Барбары Симэн. Это способствовало организации слушаний о таблетках Нельсона сенатора Гейлорда Нельсона. Слушания проводились сенаторами-мужчинами, и все свидетели в первом раунде слушаний были мужчинам, поэтому Элис Вольфсон и другие феминистки протестовали против слушания и привлекли внимание СМИ. Их работа привела к обязательному включению в упаковку препарата вкладышей с перечислением потенциальных побочных эффектов и рисков, чтобы облегчить информированное согласие. Современные ОК содержат эстроген, содержание которого на одну треть меньше, чем у первых оральных контрацептивов на рынке, и в различных составах содержат более низкие дозы разнообразных более мощных прогестинов.

Австралия

Первый оральный контрацептив, представленный за пределами США, был ановлар компании Schering (норэтиндронацетат 4 мг + этинилэстрадиол 50 мкг), продажи которого начались 1 января 1961 г. в Австралии.

Германия

Первым оральным контрацептивом в Европе стал препарат ановлар компании Schering, продажи которого начались в июне 1961 г. в Западной Германии. Низкодозированный препарат, который все еще используется, изучал бельгийский гинеколог Фердинанд Питерс.

Британия

До середины 1960-х в Великобритании не требовалось предпродажное одобрение препаратов. На тот момент британская FPA (Ассоциация планирования семьи) через свои клиники была главным поставщиком услуг по планированию семьи и предоставляла контрацептивы только из ее утвержденного списка (создан в 1934 г.). В 1957 г. производитель Searle начал продавать препарат энавид (эновид 10 мг в США) для менструальных расстройств. Кроме того, в 1957 г. FPA создала Совет по исследованию контроля фертильности (CIFC) для тестирования и мониторинга ОК, который начал тестирование оральных контрацептивов на животных и в 1960 и 1961 гг. начались три крупных клинических испытания в Бирмингеме, Слау и Лондоне.

В марте 1960 г. FPA в Бирмингеме начала испытания норэтинодрела 2,5 мг + местранола 50 мкг, но высокая частота наступления беременности была отмечена изначально, когда содержание местранола в таблетках случайно оказалось всего 36 мкг. Испытания были продолжены с норэтинодрелом 5 мг + местранолом 75 мкг (эновид 5 мг в США, коновид в Великобритании). В августе 1960 г. FPA в Слау начала испытания норэтинодрела 2,5 мг + местраноал 100 мкг (эновид-E в США, коновид-E в Великобритании). В мае 1961 г. в Лондоне FPA начала испытания препарата ановлар компании Schering.

В октябре 1961 г., по рекомендации Медицинского консультативного совета CIFC, FPA добавила препарат коновид компании Searle в утвержденный список контрацептивов. 4 декабря 1961 г. Енох Пауэлл, тогдашний министр здравоохранения, объявил, что таблетки коновид могут быть предписаны по субсидированной цене раз в месяц через NHS. В 1962 г. ановлар компании Schering и коновид-E Searle были добавлены в утвержденный список контрацептивов FPA.

Франция

Закон Ньювирта 28 декабря 1967 г. легализовал контрацепцию во Франции, в том числе оральные контрацептивы. Они представляют собой наиболее популярную форму контрацепции в этой стране, особенно среди молодых женщин. На их долю приходится 60% контроля над рождаемостью во Франции. Количество абортов остается стабильным с момента внедрения этих средств.

Япония

В Японии лоббирование медицинской ассоциации мешало общему использованию оральных контрацептивов более 40 лет. Препараты «второго поколения» с более высокой дозой были одобрены для использования при гинекологических проблемах, а не для контроля над рождаемостью. Два основных возражения ассоциации – это проблемы безопасности продолжительного использования противозачаточных таблеток, и опасения, что использование приведет к снижению применения презервативов и тем самым потенциально увеличит распространенность инфекций, передаваемых половым путем.

Тем не менее, когда Министерством здравоохранения и социального обеспечения было одобрено использование Виагры в Японии лишь спустя 6 месяцев с момента заявки, одновременно утверждая, что для одобрения оральных контрацептивов необходимо больше данных, женские группы возмутились. Они были одобрены для использования в июне 1999 г., однако, популярными не стали. По оценкам, только 1,3% из 28 млн. японок детородного возраста принимали их, по сравнению с 15,6% в США. Согласно руководящим принципам, одобренным правительством, при назначении оральных контрацептивов женщине необходимо посещать врача каждые 3 месяца для осмотра органов таза и сдавать анализы на заболевания, передаваемые половым путем, и рак матки. В США и Европе, женщинам рекомендуется посещать врача ежегодно или раз в два года. Однако, еще в 2007 г. многие японские гинекологи требовали только ежегодных посещений, а визит раз в 3 года рекомендовался только для женщин старшего возраста или при высоком риске нежешательных эффектов. В 2004 г. на презервативы приходилось 80% использования контроля рождаемости в Японии, что может объяснить сравнительно низкую распространенность СПИДа в этой стране.

Общество и культура

Оральные контрацептивы были одобрены FDA в начале 1960-х. Они быстро распространились в конце этого десятилетия, оказывая огромные социальное влияние. Журнал Time поместил изображение оральных контрацептивов на обложку в апреле 1967 г. В первую очередь, они были эффективнее большинства прежних обратимых методов контроля рождаемости, в результате женщины получили беспрецедентный контроль над фертильностью. Их использование было отдельным от полового акта, не требуя специальной подготовки во время сексуальной активности, что может помешать спонтанности или ощущениям, и решение принять таблетку было частным. Это сочетание факторов сделало таблетки очень популярными за несколько лет после их внедрения. Этот новый вид контрацепции стал ключевым игроком в формировании современной экономической роли женщин, в том, что он продлил возраст, в котором женщины впервые выходили замуж, позволяя им инвестировать в образование и другие формы человеческого капитала, а также в целом укрепил их карьерные устремления. Вскоре после того, как противозачаточные таблетки были легализованы, произошло резкое увеличение посещаемости колледжей и дипломных курсов для женщин. Противозачаточные таблетки, если рассматривать их с экономической точки зрения, способствовали снижению стоимости образования. Возможность контролировать рождаемость, не жертвуя сексуальными отношениями, позволила женщинам строить долгосрочные образовательные и карьерные планы.

Так как таблетки были настолько эффективными, и вскоре широко распространились, они также усилили дебаты о моральных и медицинских последствиях секса до брака и распущенности. Никогда до этого половая активность не была настолько оторвана от размножения. Для пары, принимающей оральные контрацептивы, половой акт стал только выражением любви или средством получения физического удовольствия, или и тем, и другим. Но он больше не является средством воспроизводства. Противозачаточные средства, которые использовались до этого, отличались частыми сбоями и не применялись столь широко, поэтому им не удалось так подчеркнуть различие так четко, как оральным контрацептивам. Распространение оральных контрацептивов, таким образом, привело к спорам между многочисленными религиозными деятелями и учреждениями о надлежащей роли сексуальности и ее взаимосвязи с деторождением. Так, римско-католическая церковь, изучив феномен оральных контрацептивов, вновь подчеркнула изложенное учение о контроле над рождаемостью в папской энциклике 1968 г. Humanae vitae. Энциклика вновь напомнила постулированное католическое учение, что искусственная контрацепция искажает цель и характер секса.

Сенат США начал слушания по оральным контрацептивам в 1970 г., а медицинские работники предлагали разные точки зрения. Майкл Ньютон, президент Колледжа акушеров и гинекологов, заявил о том, что нет четких доказательств того, что они на самом деле вызывают рак или связаны с ним. Консультативный комитет FDA аналогичным образом прокомментировал связь контрацептивов с раком.

Другой врач Рой Герц, член Совета по народонаселению, заявил, что женщины, принимающие эти препараты, должны знать о «наших знаниях и невежестве в этих вопросах», и должны быть осведомлены об этом, чтобы решить, принимать их или нет.

Роберт Финч, Министр здравоохранения, образования и социального обеспечения в то время, заявил, что федеральное правительство приняло компромиссное предупреждение для обязательного добавления на упаковку оральных контрацептивов.

Наряду с этим общество начинает принимать к сведению воздействие этих средств на традиционные гендерные роли. В настоящее время женщинам не приходится делать выбор между отношениями и карьерой. В 1974 г. певица Лоретта Линн посвятила этому явлению песню «Пилюля», в которой рассказала историю замужней женщины, принимающей противозачаточные таблетки, чтобы освободиться от традиционных ролей жены и матери. По словам писательницы Маргарет Венте, оральные контрацептивы разъединили понятия секса и брака, а также брака и деторождения. Целью брака стала взаимная удовлетворенность, а не дети, и как только это произошло, вероятно, неизбежными стали однополые браки.

Оральные контрацептивы и окружающая среда

Женщина, принимающая оральные контрацептивы, выделяет с мочой и калом природные эстрогены, эстрон (E1) и эстрадиол (Е2), и синтетический эстроген, этинилэстрадиол (EE2). Эти гормоны могут проходить через очистные сооружения и попадать в водоемы. Другие контрацептивные формы, такие как противозачаточные пластыри, используют тот же искусственный эстроген (EE2), который содержится в оральных контрацептивах, и могут повысить концентрацию гормонов в воде, когда их спускают в унитаз. Было показано, что эти отложения играют роль в появлении эндокринных нарушений, которые влияют на половое развитие и размножение в популяциях диких рыб в потоках, загрязненных обработанными канализационными стоками. Исследование, проведенное в британских реках, поддерживает гипотезу, что частота и тяжесть интерсексуальных рыб в диких популяциях достоверно коррелирует с содержанием эстрогенов E1, E2 и EE2 в реках.

В обзоре производительности станции биологической очистки было выявлено, что степень удаления эстрогена значительно варьируется, но составляет в среднем 78% для эстрона, 91% для эстрадиола и 76% для этинилэстрадиола (концентрация эстриола в сточных водах на уровне между эстроном и эстрадиолом, но эстриол слабее в отношении разрушения эндокринной системы рыб). Этинилэстрадиола в сточных водах меньше, чем эстрадиола, которого меньше, чем эстрона, но этинилэстрадиол сильнее эстрадиола в способности вызвать появление интерсексуальной рыбы и синтез вителлогенина у рыб-самцов.

Тем не менее, этот вред для экологии перевешивают положительные эффекты оральных контрацептивов, которые контролируют перенаселение. Многочисленные исследования показали, что расширение доступа к контрацепции, включая КОК, может быть эффективной стратегией для смягчения последствий изменения климата, а также адаптации. По мнению некоторых специалистов, контрацепция – самая «зеленая» технология с точки зрения экономической эффективности в борьбе с глобальным потеплением. Каждые 7 долларов США, потраченные на планирование семьи, позволят сократить глобальные выбросы углерода на 1 тонну в течение четырех десятилетий, в то время как достижение того же результата с низкоуглеродистой технологией потребует 32 долларов США. Если современная потребность в контрацепции будет удовлетворена, это позволит сократить глобальные выбросы углекислого газа на 34 гигатонны в период между 2010 и 2050 гг.