Оценка эффективности лечения: абсолютное и относительное снижение риска

Если исследование признано положительным, это значит, что проводимое лечение доказало свое преимущество, но возникает вопрос: насколько это преимущество значимо? Степень оценки статистической достоверности (величина р) не показывает, насколько проводимое лечение эффективно. Крупные исследования позволяют обнаружить крайне малую эффективность лечения, в то время как его значимая эффективность может быть показана в пограничных по доказательной ценности исследованиях. Так каков же лучший способ оценки терапевтической эффективности, способный внести изменения в клиническую практику?

Рассмотрим гипотетическое клиническое исследование эффективности антиагрегантной терапии у 2 тыс. мужчин и женщин с высоким риском развития ИБС. Предположим, что 1 тыс. лиц получали лечение и 1 тыс.- плацебо. Наблюдение проводили в течение пяти лет. У 200 из 1 тыс. лиц, получавших плацебо, зарегистрированы признаки ИБС, среди получавших лечение - у 100 человек. Эта разница статистически достоверна (р <0,0001), но важно ли это для практики?

Примечание: АСР (абсолютное снижение риска)разность частоты встречаемости событий в контрольной группе и группе лечения; ОСР (относительное снижение риска) - АСР/частота встречаемости событий в контрольной группе; число больных, которых необходимо пролечить, = 100/АСР.

Как уже было сказано, у 200 из 1 тыс. лиц, получавших плацебо, возникли признаки ИБС, т.е. пятилетний абсолютный риск развития ИБС составил 20% (высокий риск). В результате лечения он снизился на 10% в течение пяти лет. Можно провести расчет абсолютного и относительно снижения риска. Абсолютное снижение риска (АСР) простая разница рисков в группах, относительное снижение риска (ОСР)процентное соотношение между риском в обследуемой и контрольной группах. Ясно, что в нашем гипотетическом исследовании АСР составит 10% (20-10%), а ОСР - 50% (10/20100%). Приведены также доверительные интервалы для этих величин.

По аналогии с вышеприведенным исследованием применения ацетилсалициловой кислоты 10% АСР соответствует снижению риска у 10 из 100 пролеченных пациентов в течение пяти лет. ОСР показывает, что это лечение уменьшает распространенность коронарных событий в два раза. Какой же из показателей наиболее точно показывает степень эффективности? Для ответа на этот вопрос рассмотрим другое исследование того же препарата, но у пациентов с меньшим риском. В этом исследовании частота встречаемости в контрольной группе в течение пяти лет ниже, и составляет 10%. Она также уменьшается в два раза благодаря лечению. Таким образом, ОСР по-прежнему составляет 50%, но уменьшилось АСР (5%). В третьем исследовании участвовали лица с еще меньшей степенью риска. Признаки ИБС зарегистрированы у 2% пациентов в группе плацебо и у 1% лиц исследуемой группы. Соответственно оСр вновь составляет 50%, а АСр снова ниже (1%). Из приведенных примеров следуют следующие выводы.

Во всех трех исследованиях отмечено одинаковое значение ОСР при абсолютно различных показателях АСР, значит, ОСР не отражает степень лечебной эффективности, поэтому более точным можно считать показатель АСР.

В представленных исследованиях происходит пропорциональное снижение риска развития ИБС, и из двух показателей более зависим от него АСР. Другими словами, АСР можно представить как произведение ОСР и частоты встречаемости ИБС в контрольной группе. Таким образом, чем выше риск развития заболевания, тем более обосновано таргетное лечение. Эту стратегию сегодня применяют при назначении статинов и антикоагулянтов для первичной профилактики сердечнососудистых катастроф. Кроме того, из результатов исследования заметно, насколько показатель риска в контрольной группе определяет степень объективности лечебного эффекта. При сравнении значений р и х2 в исследованиях А и С видно, что степень доказательности исследования, включающего 2 тыс. человек, снижается при использовании критерия ОСР.

Размер выборки для исследования

Хотя АСР - хороший показатель эффективности лечения, его нелегко концептуализировать. В исследовании А АСР, равное 10%, показывает, что 10 случаев развития ИБС из 100 удалось предупредить благодаря лечению, т.е. из в одном из десяти случаев удастся избежать возникновения осложнений ИБС. Количество больных, которых необходимо подвергнуть лечению, чтобы спасти одного, называют числом больных, которых необходимо пролечить. Его рассчитывают как 100/АСР (если АСР выражено в процентах) либо как 1/АСР (если АСР - абсолютная величина).

Несмотря на показательность АСР и числа больных, которых необходимо пролечить, обзор рекламных показателей клинических испытаний указывает на следующее: эффективность лечения обычно выражают с помощью ОСР (собственно значение этого показателя - более крупное число, чем АСР, что соответствует рекламным целям), в то время как побочные эффекты - показателем АСР, что позволяет скрыть действительную токсичность препарата.

Идеальное число больных, которых необходимо пролечить, равно 1, т.е. эффективным было лечение каждого пациента, но случаи такой эффективности довольно редки. В качестве примеров можно привести лечение инсулином с целью профилактики кетоацидоза при сахарном диабете 1го типа, назначение левотироксина натрия для профилактики гипотиреоза. Число больных, которых необходимо пролечить, менее 10 регистрируют при лечении инфекционного процесса некоторыми антибактериальными препаратами, но в случае ССЗ его значения много выше. Данные клинической эффективности обычно не предоставляют пациентам, хотя многие из них желают с ними ознакомиться. Исследования показали, что такая информация повышает приверженность больных лечению даже препаратами с числом больных, которых необходимо пролечить, более 30.

Показатель, родственный числу больных, которых необходимо пролечить,количество больных, которое необходимо пролечить для возникновения побочных эффектов. Исследование CAST (The Cardiac Arrhythmia Suppression) может служить хорошим примером: у пациентов, перенесших ИМ, при приеме антиаритмических препаратов I класса ОСР составил 60%, АСР - 4,8%.

Количество больных, которых необходимо пролечить для возникновения побочных эффектов, в этом случае составило 100/4,8=21. Из 21 пролеченного пациента один умер. Еще один пример: число больных, которых необходимо пролечить, при использовании ингибиторов ЦОГ2 с целью предотвращения развития пептической язвы составило 100 при увеличении риска сердечнососудистых событий, при этом количество больных, которое необходимо пролечить для возникновения побочных эффектов, составило около 100.

ОСР в большинстве базовых исследований рисков при ССЗ схож для ряда терапевтических схем. Пропорциональное снижение риска совпадает для антигипертензивной терапии при первичной профилактике инсульта или коронарных событий и для ацетилсалициловой кислоты и статинов - при лечении ИБС. Таким образом, независимо от обследуемой группы, решающим фактором для определения абсолютной эффективности лечения служит степень начального риска.

Интерпретация кривой выживаемости

Так как графическое отображение полученных результатов крайне удобно и показательно как для авторов, так и для читателей, необходимо уметь проводить его объективную оценку. Пококк (Pocock) и соавт. издали прекрасное руководство по подготовке доклада результатов исследования и использованию в нем графиков. Эффективные сердечно-сосудистые препараты уменьшают риск прогрессирования заболеваний, но не исключают его полностью. И в случае приема пациентом плацебо, и в случае терапевтического воздействия кривая выживаемости будет снижаться, и чем дольше проводится исследование или выше смертность (например, в случае исследований в области онкологии), тем больше будет снижаться кривая до тех пор, пока не исчезнет со смертью последнего пациента. Расстояние по вертикали между двумя кривыми в любой момент времени - показатель АСР. Следует обратить внимание, что величина АСР (следовательно, и число больных, которых необходимо пролечить) будет изменяться в зависимости от выбранного момента времени, и АСР, заявленное в конце исследования, будет соответствовать именно этой временной точке.

Если исследование сопровождается низким риском, как в случае большинства ССЗ, то кривая выживаемости будут неглубокой, и исследование покажет лишь данные ее начальной части. Выводы в рамках доступных данных в зависимости от характера кривой будут подразделяться на три категории.

• Первый тип - кривая продолжает отклоняться, т.е. эффективность со временем вырастет. Примеры исследований: HPS (Heart Protection Study, Исследование защиты сердца), RALES (The Randomized Aldactone Evaluation Study, Исследование эффективности спиронолактона у больных СН).
• Второй тип - кривая рано разделяется и затем идет параллельно, т.е. эффективность лечения останется постоянной. Это возможно в случае, когда лечение проводили однократно, например лечение стрептокиназой в ISIS - 2 (Second International Study of Infarct Survival cohort, Второе международное исследование выживаемости при ИМ).
• Третий тип - кривые сходятся в одной точке после окончания лечения, т.е. эффективность лечения со временем уменьшается, например определение концентрации активированного протеина С у больных бактериальным сепсисом в исследовании PROWESS he Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis, Всемирное исследование роли С - белка при тяжелом сепсисе).

Второй показатель кривой выживаемости - горизонтальное разделение - время, свободное от осложнений. В исследовании ISIS - 2, изучавшем одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и пролонгированной формы стрептокиназы в течение одного года, эффективность лечения оказалась сопоставима с таковой при применении иАПФ в случае лечения СН. Относительно доказанности снижения риска время, прошедшее без осложнений, по данным кривой будет зависеть от выбранного временного промежутка и не может быть точно оценено в рамках завершенного исследования.

Интерпретация результатов исследования

Интерпретируя полученные данные, необходимо отразить следующие положения:

• внутренняя валидность - доказанность данных исследования;
• достаточность выборки пациентов, т.е. достаточно ли пациентов было обследовано;
• сопоставимость результатов с данными других исследований;
• внешняя валидность - применимость данных исследования в клинической практике.

Внутренняя валидность

Доказанное специфическое сравнение двух групп пациентов определяется сопоставимостью этих групп по всем показателям, кроме тех, на которые направлено лечение. Лучший способ достижения такого баланса групп - рандомизация. В этом случае метод лечения определяют случайно. Рандомизация дает уверенность в том, что ни врач, ни больной не знают, какой вариант лечения использован, что устраняет влияние сознательных и подсознательных факторов. Рандомизация также гарантирует идентичность оценки полученных данных. Не гарантируя сбалансированность групп, рандомизация обеспечивает их среднюю сопоставимость. Так как сбалансированность также определяют случайно, необходимо согласовывать базовые характеристики и, при необходимости, вносить поправки. Стратификация рандомизации обеспечивает некоторую защиту от несбалансированности групп: на основе одного или двух факторов риска пациентов распределяют по группам и рандомизацию проводят отдельно для каждой из них.

Изучая отчет о клиническом испытании, необходимо обращать внимание на факт существования рандомизации и правильность ее проведения. Существует несколько методов рандомизации и не все они объективны. Центральная рандомизация с использованием специфического программного обеспечения для проведения случайного распределения - стандартный и единственный приемлемый способ в условиях открытого (не слепого) исследования. Все данные рандомизированных пациентов, независимо от их судьбы и того, получали ли они препарат, были исключены из исследования, переведены на другое лечение или показали плохую приверженность лечению, должны быть включены в итоговый погрупповой анализ, который называют анализом намерений к лечению. Это обеспечивает несмещенную сравнительную оценку различных стратегий.

Другие показатели внутренней ценности включают оценку степени деперсонализации исследования (например, двойное слепое исследование). Также оценивают качество и объем ухода за больными, неприверженными к лечению, полноценное решение проблем, связанных с выходом из исследования, соответствие между выводами и первичными целями, оптимальное изложение материала по степеням риска и ограничениям в рамках исследования.

Внешняя валидность

Внешняя ценность результатов исследования зависит от их применимости в рутинной клинической практике 68. Такие исследования, как, например GISSI - 1 и HPS имеют очень высокий уровень ценности. В исследовании GISSI - 1 была изучена эффективность проведения тромболизиса у больных с острым ИМ в первые 12 ч с момента его развития, с подтвержденным диагнозом и не имеющих противопоказаний. Результат этого исследования имел большую клиническую ценность, а полученные данные до настоящего времени широко применяют в практической деятельности.

Определение параметров крупных исследований крайне важно для стран с различными системами здравоохранения. Четкие критерии подбора пациентов позволяют избежать гетерогенности групп, определить уровни риска и снизить необходимый объем выборки, что позволит создать группу больных, соответствующую жизненным реалиям. Одним из способов подсчета внешней ценности служит оценка соотношения рандомизированных и нерандомизированных пациентов и соотношение пациентов внутри рандомизированной группы. Практикующий врач также может сравнить базовые характеристики рандомизированных пациентов и пациентов из его личной практики.

Тактика лечения должна быть подвержена стандартизации с учетом показателей доказанности, актуальности, адекватности контроля и мер безопасности по сравнению с другими методами терапии. Клиническую значимость полученных данных окончательно определяют уже практические врачи: необходимо оценить, соответствует ли ведение больных (частота контрольных обследований, длительность наблюдения) в рамках исследования общепринятым стандартам. Внешнюю ценность результатов исследования безопасности применения препарата определяет полнота изложения всех побочных эффектов. В исследования HOPE и ONTARGET авторы не включили пациентов, не переносивших рамиприл, поэтому полученные данные риска развития рамиприлобусловленного кашля нельзя использовать в клинической практике.

Метаанализ

Метаанализ - объективный количественный подход к соотношению результатов различных, но сопоставимых исследований. Ясно, что любое отдельно взятое исследование слишком мало, и суммирование данных даст более полное представление о проблеме, поэтому цель мета - анализа состоит в сопоставлении данных всех доступных исследований, предоставлении сводных данных, оценке предложенных гипотез и средней терапевтической эффективности, а также формировании общих выводов.

Важно, что метаанализу должны подвергаться только рандомизированные исследования, включающие одинаковое лечение у схожих групп пациентов, имеющие идентичные конечные цели, дизайн и характеристики ведения больных. Объединение всех исследований - нелегкая задача, так как данные некоторых из них могут быть не опубликованы и, следовательно, недоступны. Большинство опубликованных метаанализов имеет недостаточно высокое качество, и их изучение наводит на мысль о статистической неполноценности метода. Кроме того, метаанализ - расчетный, а не прямой метод измерения, что ограничивает его применение.

Достойный пример полноценного метаанализа - метаанализ исследований эффективности тромболизиса у больных с острым ИМ, применения иАПФ у лиц с СН и эндартерэктомии из общей сонной артерии у пациентов с транзиторными ишемическими атаками, малыми формами инсультов в сочетании со стенозом сонных артерий. Было установлено, что тромболизис наиболее эффективен у пациентов с подъемом сегмента ST (по данным ЭКГ) либо впервые диагностированной БЛНПГ; применение иАПФ эффективно у пациентов с СН любой степени, а эндартерэктомию следует проводить у больных с сужением просвета сонной артерии более чем 70%.

Существуют такие примеры метаанализов, когда данные ряда малых исследований были опровергнуты результатами одного крупного испытания. Например, результаты метаанализа исследования в/в введения сульфата магния при лечении ИМ, опубликованные в 1993 г., были кардинально изменены в 1995 г. под влиянием более крупного испытания ISIS - 4. К таким же случаям можно отнести исследование применения ацетилсалициловой кислоты для профилактики преэклампсии. Наиболее вероятное объяснение в каждом случае замены данных метаанализов более мелких исследований результатами более крупных испытаний - их лучший конечный результат. Проблема склонения данных метаанализов в ложноположительную сторону остается одной из самых важных, но имеет простое решение - поиск неопубликованных данных.

Дальнейшие перспективы

Дальнейшие исследования откроют еще большие перспективы в лечении больных, но новые препараты будут дороже, что может изменить соотношение "цена - качество". Более того, не все новые открытия привносят положительные изменения в терапевтическую практику, что в будущем станет решающим показателем, так как здоровье населения в целом не менее важно, чем здоровье отдельного пациента.

Терапия все больше становится наукой, чем искусством. Сегодня, в условиях усиления нормативных требований, увеличения проблем безопасности лечения, ограничения стоимости ЛС, целесообразно создание схем лечения основных ССЗ на основе фактических данных о механизмах действия ЛС. Такие современные методы диагностики, как фармакогенетика и другие высокотехнологичные методики, вероятно, приведут к созданию новых целей терапевтического воздействия. Генетические данные, полученные в рамках исследований ССЗ, находят применение в онкологии, в то время как применяемые в онкологии методы использования биологических маркеров могут получить распространение в кардиологии.

В гонке за созданием ЛС, способного стать лидером продаж, фармакологические компании забывают о таких необходимых целях воздействия, как острая СН, защита сердечно-сосудистой системы у пациентов с нарушением функций почек и др. Компании уделяют большое внимание созданию аналоговых препаратов, эффективность которых существенно не отличается от уже присутствующих на рынке представителей этого класса. Более того, политика создания ЛС, подходящих для больших групп пациентов, в скором времени может оказаться недейственной, хотя фармакогенетика и другие методы персонализационной медицины до настоящего времени не показали своей эффективности, а результаты исследования предикторов риска должны быть пересмотрены. В целях подбора индивидуальной дозы и доказательства целесообразности лечения в настоящее время испытывают методы использования биологических маркеров.

В связи с требованиями безопасности лечения и новых нормативных документов фармацевтические компании начинают избегать проведения дорогостоящих исследований. Необходимо стимулировать выполнение исследований, в которых эффективность нового препарата можно оценить комплексно, с повторной выдачей лицензии после завершения IV стадии клинических испытаний его безопасности. Таким образом, следует отойти от показателей смертности и заболеваемости как конечных точек исследования, а большее внимание уделить альтернативным показателям, таким как замедление прогрессирования заболевания. Нетрадиционные конечные точки исследований, включающие показатели смертности и заболеваемости в сочетании с качеством жизни, перспектива дальнейшего развития. Безопасность ЛС, разработанных для применения короткими курсами, нельзя изучать в длительных исследованиях с большими выборками больных. Это касается лечения синдромов острой СН, которая имеет более высокие степени риска по сравнению с острыми коронаропатиями, но пока не стала предметом исследований и создания новых препаратов.

Полифармакотерапия стала непреложным правилом отчасти из-за того, что исследуемый препарат обычно включают в уже существующую схему лечения. В некоторых случаях, например при СН, одновременное применение старых и новых препаратов естественно, так как не ясно, что более эффективно - назначение высоких доз малого числа препаратов или низкодозированная полифармакотерапия. Также многокомпонентная терапия находит применение в первичной и вторичной профилактике, так как риск развития ССЗ включает множество факторов. Например, эффект однокомпонентного лечения атеросклероза не считают достаточно полноценным, поэтому была высоко оценена роль полифармакотерапии. Следует разработать методологические и нормативные требования к многокомпонентной терапии, пока она не стала стандартом лечения.

Таким образом, оценка результатов клинических исследований - новая развивающаяся наука, которая охватывает как понимание внешней ценности проведенных исследований, так и препятствия к внедрению в практику новых методик, понятие приверженности и направленности лечения, стоимости исследований и индивидуальных техник (например, фармакогенетики) применения ЛС, т.е. всех областей фармако - эпидемиологических исследований.

Несмотря на то что кардиология - одна из первых в списке дисциплин, основывающихся на принципах доказательной медицины, ежедневное наблюдение показывает, что рекомендации с трудом находят применение в рутинной практике. Знания, особенно в области клинической фармакологии, и понимание методологии интерпретации результатов клинических испытаний должны быть распространены через образовательные инициативы. Целесообразно также тестирование и внедрение в практику рекомендаций, основанных на данных доказательной медицины, но для их разработки требуется проведение большего числа исследований. Наука оценки данных клинических исследований и разработки стратегий лечения только зарождается, и в дальнейшем будет развиваться, как это произошло, собственно, с клиническими исследованиями за последние 30 лет.