Доказательная медицина как основа фармакотерапии

Доказательная медицина предполагает назначение только тех ЛС, для которых доказано положительное отношение пользы к риску применения. Внедрение ее принципов привело к впечатляющему улучшению состояния здоровья и результатов лечения пациентов с ССЗ и заложило основы апробации новых ЛС.

Доказательства могут быть получены из результатов различных клинических исследований, включая обсервационные, построенные по принципу "случай - контроль", а также рандомизированные контролируемые клинические исследования. Данные последних исследований наиболее надежны, поскольку только их результаты позволяют установить причинность, т.е. служит ли вмешательство действительной причиной наблюдаемого ответа. Рандомизированные контролируемые клинические исследования разрабатывают для проверки фармакологических гипотез. Любые фармакологические гипотезы, основанные на механизме действия препарата, следует проверять в клиническом исследовании.

Ряд многообещающих фармакологических эффектов не подтвердился при тестировании в клинических исследованиях, и множество фармакологических субстанций так и не стали лицензированными ЛС. Иногда результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований, основанных на чрезвычайно надежных фармакологических концепциях, были отрицательными и демонстрировали увеличение риска, включая, в ряде случаев, и увеличение смертности. Медицина, основанная на знании только механизмов действия ЛС, не позволяет оценивать риск, связанный с фармакотерапией. Далеко не все нежелательные эффекты связаны с основным фармакологическим действием препарата, некоторые из них неожиданны. Частоту возникновения и последствия ожидаемых и непредвиденных побочных эффектов можно оценить только в ходе проспективных исследований, включающих рандомизированные контролируемые клинические исследования и фармакоэпидемиологические исследования типа "случай - контроль". Помимо оценки пользы и риска, на принятие новых методов лечения врачами, руководствующимися принципами доказательной медицины, также влияет стоимость или соотношение пользы и стоимости лечения. Определение последнего также требует проведения рандомизированных контролируемых клинических исследований, так как его нельзя установить методами медицины, основанной только на знании механизмов действия препаратов. Доказательная медицина - наиболее безопасный и эффективный способ лечения пациентов. Фармакологические механизмы лежат в основе гипотез, проверяемых в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях.

Принцип равновесия - этическая концепция, используемая при планировании и проведении клинических исследований и определяющая возможность их выполнения исключительно в области неопределенности. Вместе с тем исследователи и наблюдательные советы учреждений не всегда совпадают во мнении, что считать неопределенностью, представления о которой могут варьировать в зависимости от индивидуальных, местных, национальных и международных концепций.

Статистические аспекты клинических исследований

Традиционный подход к оценке потенциально большей эффективности нового вида лечения по сравнению с плацебо или лучшим из существующих методов лечения состоит в разработке нулевой гипотезы, предполагающей отсутствие терапевтических преимуществ у экспериментального метода лечения.

Когда в хорошо спланированном исследовании (рандомизированном, без какой-либо предвзятости) сравнивают два вида лечения, любые изменения, скорее всего, можно объяснить различием между препаратами. Оценку достоверности изменений используют для ответа на вопросы: насколько надежны доказательства реальности различий? Могут ли они быть случайными? Тесты на значимость различий позволяют определить величину р (probability - вероятность). Чем меньше значение р, тем надежнее доказательства. В качестве условной границы установлено значение р менее 0,05, определяющее статистическую значимость на уровне 5%. Вместе с тем это не доказывает, есть или отсутствует разница между видами лечения. Реальные различия могут быть не идентифицированы, например, из-за того, что число наблюдений слишком мало, чтобы быть достоверным. Оценка эффекта, полученного от лечения, иногда называемая точечной оценкой, окружена некоторой степенью неопределенности. Один из способов выражения неопределенности заключается в определении 95% доверительного интервала (95% ДИ). Например, обнаруженный относительный риск 0,33 с 95% ДИ 0,15-0,53 означает, что с вероятностью 95% значение истинного относительного риска находится в указанных пределах, и есть 5% шансов, что величина относительного риска лежит вне них. Величина доверительных пределов зависит от числа обследованных, частоты наступления исходов, выбранных в качестве маркеров для оценки эффективности лечения (например, смерть, ИМ или инсульт), и выраженности эффекта лечения. Таким образом, оценка различий между видами лечения более точна в крупных исследованиях, и чем больше группа обследованных, тем уже доверительный интервал. Увеличение размеров выборки в четыре раза приводит к уменьшению 95% ДИ вдвое: р <0,05 означает, что 95% ДИ для относительного риска не включает значение 1, а p >0,05 значит, что 95% ДИ содержит значение.

Размер популяции (число пациентов), включенной в исследование, устанавливают на этапе планирования и исходных предположений. Это называют подсчетом мощности. Он основан на установлении значения коэффициента а (риск ошибки I порядка, ложноположительный результат) риска обнаружения различий при их отсутствии. Обычно при p <0,05 его считают равным 0,05. При риске ошибки II порядка (где р - ложноотрицательный результат; риск необнаружения достоверных отличий при их существовании) р обычно считают равным 0,1 или 0,2, при этом мощность соответствует 100 (1 - р)=80-90%. Подсчет мощности также включает оценку уровня четкости подбора контрольной группы и степень значимости исследования препарата. Оба оцениваемых показателя должны быть реалистичны и клинически значимы, что часто предопределено доступностью данных прошлых исследований.

Стандарты отчетов клинических испытаний

Цель доказательной медицины - изменение клинической практики. Так как отчеты основаны на данных клинических испытаний, необходимо крайне осторожно подходить к их интерпретации. По ряду причин даже крупные исследования, результаты которых публикуют уважаемые журналы, ставят своей целью только положительную оценку эффекта препарата. Именно поэтому читателю не следует терять бдительность, чтобы не попасть под влияние приукрашенных результатов исследований заведомо низкого качества. Рекомендации CONSORT для авторов и читателей 44 были приняты большинством крупных журналов. Основные и наиболее существенные ошибки: чрезмерное акцентирование на положительности результатов, расчет на комплексность результатов, доверие к подгрупповому анализу, стремление к достижению значения p <0,05, несоответствие косвенных и абсолютных значений, неправильный учет и оценка эффектов лечения, неправильные построение и трактовка графических данных.

Что есть положительный результат?

Цель исследований, касающихся сравнения эффективности, состоит в определении существования или отсутствия различий между несколькими вариантами лечения. Различия считают достоверными при p <0,05.

Эквивалентные исследования нацелены на обнаружение сопоставимости по эффектам двух вариантов лечения. Чаще всего их проводят для доказательства большей целесообразности более дешевого или нового лечения, обладающего меньшим количеством побочных эффектов 45. Результаты эквивалентных испытаний никогда не предъявляют абсолютного совпадения эффектов, так как это требует проведения чрезвычайно широких исследований. Их цель состоит в том, чтобы показать, что статистические различия близки к нулю. Этого, безусловно, недостаточно для создания доказательной базы, поэтому чистые эквивалентные исследования проводят редко. Более распространены исследования, показывающие, что один вариант лечения не хуже альтернативного, и в этом случае отсутствие статистических различий Л - граница non - inferiority (не хуже)процентное соотношение двух величин, достигающее 95%, считают достаточным для доказательства. Эквивалентные исследования становятся все более популярными и, так как они должны быть крупными, желательно выбирать наибольшее значение Л.

Конечные точки клинических исследований

Основной результат исследования должен быть схож с предполагавшимся в его начале. Если предполагаемый и реальный результаты не совпадают, возникают искаженные и преувеличенные выводы, попытки прогнозирования положительных результатов на последующих этапах, выделение подгрупп пациентов с положительными результатами из общей массы обследованных или выделение отдельных факторов из первично многофакторных исследований. Именно поэтому выбор конечной точки клинического исследования следует проводить очень взвешенно, а дизайн исследования и его мощность составлять, исходя из нее. Все побочные данные могут лишь дополнять основной результат, подтверждающий или опровергающий начальную теорию, либо служить базой для создания новых гипотез. В исследовании ELITE I проводили сравнение каптоприла и лозартана у пациентов с СН. Первоначально конечной точкой было изучение толерантности пациентов с концентрацией креатинина в крови 26,5 ммоль/л или более во время лечения. В разделе "Интерпретация полученных данных" было заявлено следующее: "В данном исследовании у пожилых пациентов с признаками СН был обнаружен неожиданно низкий уровень смертности при применении лозартана по сравнению с назначением каптоприла". Хотя различия во влиянии на функцию почек отсутствовали, лозартан в целом пациенты переносили лучше, и число больных, отказавшихся продолжать лечение лозартаном, было меньше. Таким образом, снижение смертности было заявлено авторами в качестве конечного результата исследования, хотя оценку различия влияния лозартана и каптоприла на показатели смертности при большей выборке пациентов с явлениями СН планировалось провести на следующей стадии исследования - ELITE II. К настоящему времени известно, что в последнем случае различия отсутствовали. Это наглядно иллюстрирует, что нельзя доверять данным, внезапно полученным в результате исследования, не имевшего своей целью их получение.

Многие исследования первоначально ставят не одну, а несколько конечных целей. Авторы заявляют, что "рассматриваемая ими теория считается обоснованной, если справедливо хотя бы одно из ряда утверждений" 48. Постановка множества целей - обычный метод решения проблемы множественных результатов, который не требует большой выборки пациентов для подтверждения и поэтому не заявляется в качестве главной цели исследования. Считают, что лечение одинаково влияет на все рассматриваемые факторы, но иногда это утверждение несправедливо, что обусловливает сложность оценки результатов таких исследований. В результате многокомпонентного исследования ValHeFT, сравнивавшего эффекты валсартана и плацебо у пациентов с СН, было установлено, что "валсартан существенно снижает многофакторный риск прогрессирования заболевания и смертности", в то время как на самом деле снижение смертности было обусловлено не использованием валсартана, а госпитализацией больных. Общая смертность была одинаковой в двух группах больных. В рамках исследованных факторов показатели у пациентов, получавших валсартан, были на 13,2% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо (относительный риск 0,87; 97,5% ДИ 0,77-0,97; p=0,009), преимущественно в связи с низким числом пациентов, госпитализированных из-за СН: 455 (18,2%) в группе плацебо, 346 (13,8%) в группе валсартана (p <0,001).

Еще один неверный путь изложения результатов многокомпонентных исследований - предположение о том, что результат в большей степени зависит от отдельных компонентов, чем от суммы факторов. Подходящий пример - исследование CURE, изучавшее влияние клопидогрела на компоненты ОКС, где конечными точками были острый ИМ, определяемый по концентрации тропонина Т, инсульт и сердечно-сосудистая смерть. Было показано, что применение клопидогрела приводило к снижению риска возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 18%. Оказалось, что препарат оказывал эффект только на риск развития ИМ (абсолютное снижение риска - 1,5, количество больных, которых необходимо пролечить,-67 человек в год), не влияя на инсульт и сердечно-сосудистую смертность. Соединение всех трех конечных точек в один вывод повлекло за собой неверную трактовку результатов, выражающуюся в том, что клопидогрел снижает риск возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти, хотя на самом деле - ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти. Возможно, клопидогрел также снижает эти риски, но данных об этом предоставлено не было. Также считают нецелесообразным соединять в одном выводе безопасность и эффективность действия (например, признаки тромбоза и кровотечения при исследовании антитромботических препаратов). Такие данные следует оценивать отдельно, что позволяет подчеркнуть риск и положительные эффекты.

В представленных выше примерах цель исследований состояла в оценке так называемых реальных конечных точек, таких как смерть или серьезные сердечно-сосудистые катастрофы, но не во всех испытаниях используют именно эти показатели. Суррогатные цели проще измерить. Они, предположительно, имеют большее прогностическое значение для реальной клинической практики (например, АД, концентрация ХС в крови, толщина комплекса "интима - медиа" сонных артерий, число ЭС или снижение сегмента ST по данным ХМ). Так как корреляция между суррогатными факторами и действительными конечными точками не всегда однозначна, к оценке результатов таких исследований следует подходить с особым вниманием. В исследовании CAST 52 был изучен эффект применения антиаритмических препаратов I класса у больных с ИМ. Хотя предыдущие исследования показали, что прием этих ЛС снижает риск возникновения ЖЭС после перенесенного ИМ, а другие исследования показали связь между ЖЭС и неблагоприятным исходом, до исследования CAST четких данных о корреляции между приемом указанных средств и показателями смертности не было. Исследование CAST показало, что, вопреки подавлению аритмии, показатель смертности при наблюдении в течение 10 мес составил 8,3% у больных, получавших антиаритмические препараты, и 3,5% - у получавших плацебо, что кардинально противоречило результатам ранее проведенных исследований. Таким образом, на основании суррогатных показателей нельзя проводить лицензирование ЛС и изменять клинические подходы. Единственным исключением из правила служат показатели АД и концентрация ХС в крови.

Групповой анализ

Практикующим врачам и кураторам исследований крайне важно знать о существовании пациентов, более или менее чувствительных к эффектам исследуемого препарата (в том числе и побочным). Подавляющее большинство исследований включает погрупповой анализ, что одобряет их руководство. Это связано с возможностью определения группы риска среди обследуемых. Например, по данным исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation, Исследование эффективности реваскуляризации при шунтировании и ангиопластики), у пациентов, страдающих сахарным диабетом, смертность после ангиопластики была практически в два раза выше таковой после шунтирующих операций (p=0,003).

Групповой анализ позволяет обнаружить гетерогенность ответа на проводимое лечение среди клинически важных групп больных, но оценка полученных результатов ограничена множественностью данных и низкой статистической доказуемостью. Например, при общем отрицательном результате обнаружен положительный результат в одной группе больных, как получилось в исследовании BEAUTIFUL, опубликованном в журнале "The Lancet". Авторы пытались выяснить, насколько ивабрадин снижает заболеваемость ССЗ и смертность у пациентов с коронаропатиями и дисфункцией ЛЖ. В разделе "Оценка полученных данных" было указано: "Урежение сердечного ритма под влиянием препарата ивабрадин не ведет к доказанным положительным результатам течения заболевания у пациентов со стабильным течением ИБС и дисфункцией ЛЖ, но это ЛС может быть применено у лиц с ЧСС в минуту и выше". Хотя оборот "может быть применено" и не означает точность этого утверждения, читатель может неверно интерпретировать его как доказанный факт.