Пропофол в эмульсии триглицеридов длинной и средней цепочек

Пропофол выпускается в виде 1% раствора в жировой эмульсии (Intralipid-®, KabiVitrnm, Stockholm, Sweden), содержащей 10% соевое масло (триглицериды длинной цепочки). При введении пропофола многие пациенты (от 32% до 67%) испытывают болевые ощущения средней и большой интенсивности. В ранних исследованиях, когда применялись более высокие концентрации свободного пропофола в водной фазе эмульсии, боли регистрировались чаще. Смеси триглицеридов с длинной и средней цепочками (Lipofundin-® мет 10% , B.Braun, Mebungen), используемые в настоящее время в качестве носителей, в исследованиях на добровольцах при болюсном введении значительно реже ассоциировались с болями средней и высокой интенсивности. При этом изменений фармакодинамики и фармакокинетики препарата не отмечалось. В данном проспективном рандомизированном исследовании с использованием двойного слепого метода была поставлена задача сравнить частоту возникновения и интенсивность болевых ощущений при инъекции 1% растворов пропофола-липуро (Propofol-CsLipuro, B.Braun, Melsungen, Germany) и дипривана (Diprivan®, AstmZeneca, Gem any) при плановых оперативных вмешательствах.

Методы

В исследовании приняли участие 152 пациента, по классификации ASA соответствовавшие I - III уровням. Всеми было предоставлено письменное согласие на участие в исследовании. Все были в возрасте старше 18 лет, всем планировалось проведение планового оперативного вмешательства. В исследование не включались кормящие матери, пациенты с неврологическими заболеваниями в анамнезе, с признаками печеночной и почечной недостаточности, положительным результатом теста на беременность. Пациентов рандомизированно распределили на две группы: дипривана и пропофола-липуро. Исследователи и пациенты были "ослеплены", т.е. лишены информации о том, какой из препаратов используется в конкретном случае. Флаконы и цвет растворов не отличались друг от друга.

Для премедикации использовали 1 - 2 мг лоразепама перорально за 1 - 2 часа до введения в аненстезию. В операционной использовалась стандартная схема мониторинга. Интенсивность боли определялась при помощи 100-мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) спустя 5 минут после введения канюли 18G в вену на тыле кисти.

Вводная анестезия проводилась болюсным введением пропофола 20 мл/мин до исчезновения роговичного рефлекса. По ходу введения пациента просили описывать свои ощущения. После утраты сознания перед эндотрахеальной интубацией по усмотрению анестезиолога вводились фентанил и атракуриум. Вентиляция проводилась кислородо-воздушной смесью, поддержание анестезии обеспечивалось постоянным введением пропофола. Спустя час после экстубации пациента повторно просили описать ощущения, испытанные при первоначальном введении пропофола и оценивали их по ВАШ. Полученные данные анализировали при помощи тестов Фишера и Wilcoxon's Mann-Whitney Litest.

Результаты

Основные параметры участвовавших в исследовании, продолжительность операции, уровни интенсивности болевых ощущений через 5 минут после наложения венозного доступа не имели существенных различий между группами. Средние дозы индукции, время от начала введения до утраты роговичного рефлекса, поддерживающие дозы также были сходными. Все три переменные по группам были статистически эквивалентны.

Частота побочных эффектов (задержка дыхания, возбуждение, кашель) не различалась. В группе пропофола-липуро 2 пациента (2,7%), а в группе дипривана - 11 человек (14,7%) жаловались на дискомфорт во время инъекции (Р < 0,005). Интенсивность дискомфорта была менее выражена в группе пропофола-липуро, чем в группе дипривана. При этом на боли при введении 1% пропофола-липуро жаловалось меньшее число пациентов (10,8% против 26%). Интенсивность болевых ощущений, оцениваемая по ВАШ, спустя час после экстубации была также существенно ниже (средние значения 2 мм против 11,5 мм).

Болевые ощущения, возникающие при внутривенной инъекции препаратов пропофола, являются общеизвестной и распространенной проблемой. Разработаны различные способы их снижения, включающие предварительное введение лидокаина или смеси лидокаина с пропофолом. Так как лидокаин абсорбируется жировой эмульсией, его смесь с пропофолом следует вводить сразу же после приготовления, для достижения максимального местного обезболивающего эффекта лидокаина. В случаях, когда целесообразно медленное введение, пропофол разводят 5% раствором глюкозы. Кроме того, инъекции холодного (4° С) изотонического раствора перед введением пропофола способны снижать частоту болевых ощущений с 75% до 22%.

Добавление 5% раствора глюкозы к пропофолу снижает концентрацию свободного пропофола водной фазы лишь на 6,4%. Данное исследование проводилось с использованием диализа in vitro в течение 24 часов. Следует отметить при этом, что смесь 20 мл чистого пропофола с 10 мл 10% раствора липофундина МСТ (триглицерида со средней длиной цепочки) приводит к снижению концентрации свободного пропофола водной фазы до 39,9%. Соответственно происходит и сокращение болевых ощущений. На основании этих результатов было предположено, что появление болей при введении пре­парата непосредственно связано с объемом пропофола водной фазы эмульсии. Разведение имеющихся в настоящее время препаратов пропофола сопряжено с необходимостью проведения дополнительных манипуляций и увеличивает риск контаминации растворов.

Концентрация свободного пропофола водной фазы 1% раствора в 10% эмульсии триглицеридов с длинной и средней цепочкой составляла 14,0 ± 0,5 мкг/мл в сравнении с 18,6 ± 0,6 мкг/мл у дипривана, что соответствовало снижению на 25%.

Новый препарат пропофола в концентрации 10 мг/мл (Propofol-®Lpuro 1%) производится компанией B.Braun. В изготовлении его использован метод прямой эмульсификации. В нашем предыдущем исследовании, в котором приняли участие 24 здоровых добровольца, применение 1% пропофола ассоциировалось со значительно меньшей частотой возникновения болевых ощущений. Фармакокинетические характеристики нового препарата пропофола с триглицеридами средней и длинной цепочек не отличались от пропофола стандартной формулы.

Использование 1% пропофола-липуро для вводной анестезии у пациентов I - III групп по классификации ASA сопровождалось меньшими болевыми ощущениями при его введении. При этом различия степени гипнотического действия, а также других фармакодинамических характеристик в сравнении с диприваном клинического значения не имеют.