Общим свойством для всех антидепрессантов является их тимоаналептическое действие, т.е. способность оказывать влияние на патологически сниженное настроение. Антидепрессанты не обладают эйфоризирующим эффектом и не вызывают повышение настроения у лиц не страдающих депрессией.
Продолжение ниже ⇓
Нейрохимические механизмы действия антидепрессантов остаются недостаточно изученными. Одна из наиболее распространенных гипотез объясняет развитие депрессии дефицитом моноаминов в ЦНС [Schildkraut J., 1965; McClure D., 197; Segal et al., 1974; Heninger G.R., Charney D.S., 1987, и др.]. Известно, что вещества, снижающие моноаминергическую передачу, такие как резерпин и альфаметилтирозин, вызывают депрессию, в то время как классические антидепрессанты ингибиторы моноаминоксидазы и обратного захвата моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина) повышают общую моноаминергическую активность в ЦНС и оказывают антидепрессивный эффект. Так называемая моноаминовая гипотеза, объясняющая развитие депрессии дефицитом моноаминов в ЦНС, основывается на непосредственном быстром нейрохимическом эффекте антидепрессантов. В тоже время хорошо известно, что их клинический эффект обнаруживается не сразу, а постепенно, как правило, через 1-3 нед с момента начала терапии.
В последнее время считается, что в основе механизма действия антидепрессантов лежит комплекс адаптивных реакций на уровне различных нейромедиаторных и рецепторных систем мозга, с постепенным изменением в процессе терапии функциональной активности постсинаптических нейрональных рецепторов. Особое значение отводится влиянию антидепрессантов на адренергические и 5-НТ серотонинергические рецепторы. Обнаружено, что в процессе длительной терапии антидепрессантами происходит уменьшение плотности и функциональной активности постсинаптических бета-адренорецепторов и серотониновых рецепторов типа 2 в коре головного мозга, гиперчувствительность альфа-1-адренорецепторов и снижение чувствительности альфа-2-адренорецепторов, а также изменение активности циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), участвующего в регуляции обменных процессов на рецепторном уровне. Эти изменения коррелируют с эффектом терапии [Каплан Г.И., Седок Б.Дж., 1994; Banerjee S. et al., 1997; Peroutka S., Snyder S., 1980; Brunello N. et al., 1988; 1991; Leonard B., 1991; 1993, и др.]. Сходные изменения на рецепторном уровне обнаруживаются при проведении ЭСТ, которая, как известно, является одним из эффективных методов лечения депрессии, что говорит об общих нейрохимических механизмах реализации антидепрессивного эффекта [Каплан Г. И., Седок Б.Дж., 1994; Lerer В. et al., 1992].
Кроме того большинство антидепрессантов способны непосредственно связываться с постсинаптической мембраной нейрональных рецепторов, препятствуя действию нейромедиаторов и оказывая тем самым прямое действие.
Разные антидепрессанты по-разному влияют на моноаминергические структуры и обладают различными фармакодинамическими характеристиками. По механизму действия все антидепрессанты могут быть разделены на 2 основные группы:
Выделяют также антидепрессанты с другим или еще до конца не известным механизмом действия.
Антидепрессанты - фенелзин (нардил), транилципромин (трансамин), ниаламид (нуредал) обладают способностью необратимо ингибировать моноаминоксидазу (МАО) - фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина) — основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в ЦНС. Ингибирование МАО приводит к накоплению моноаминов и усилению их активирующего влияния. Выделяют два типа фермента МАО - тип А и тип Б. МАО типа А активирует большей частью дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, а МАО типа Б - дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Антидепрессанты необратимые ингибиторы МАО оказывают влияние на два типа фермента одновременно. При их применении наблюдается большое количество побочных эффектов, так как препараты этой группы полностью разрушают МАО и для ресинтеза фермента требуется не менее 2 нед. Они назначаются в основном при резистентности к другим антидепрессантам.
Существует большая группа антидепрессантов, оказывающих обратимое ингибирующее воздействие на МАО типа А или одновременно на два типа А и Б. К числу таких препаратов относятся: пиразидол, моклобемид, тетриндол, бефол, инказан, индопан, сиднофен. Это препараты умеренной тимоаналептической активности с преобладанием активирующего действия, они не вызывают развития серьезных побочных эффектов и осложнений, характерных для антидепрессантов необратимых ингибиторов МАО.
Другая группа антидепрессантов стимулирует монаминергическую активность коры головного мозга за счет торможения обратного захвата моноаминов. При этом различают препараты, которые избирательно и неизбирательно угнетают обратный захват моноаминов. К группе препаратов неизбирательно угнетающих обратимый захват моноаминов относятся: трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.) и антидепрессанты тетрациклической структуры (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). Антидепрессанты этой группы ингибируют обратимый захват разных нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина). Вместе с тем различные препараты относительно избирательно ингибируют захват разных моноаминов. Например, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин более активно тормозят захват норадреналина; амитриптилин, имипрамин, доксепин тормозят преимущественно захват норадреналина и серотонина, а кломипрамин в 5 раз сильнее блокирует обратимый захват серотонина, чем норадреналина [Машковский М.Д., 1993, Мосолов С.Н., 1995].
Достижением последних лет явилось создание нового поколения антидепрессантов избирательно ингибирующих обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам, тразадон). Эти препараты (при достаточно выраженном тимоаналептическом действии) не вызывают холино- литических, кардиотоксических и других побочных эффектов, характерных для классических трициклических антидепрессантов, что значительно расширяет возможности их применения.
Поскольку развитие побочных эффектов напрямую зависит от фармакодинамических характеристик препаратов, то современные научные разработки нейрофармакологических средств вообще и антидепрессантов в частности идут по двум основным направлениям:
- получение препаратов с узким избирательным механизмом действия, например, избирательно воздействующих на отдельные подтипы серотониновых рецепторов;
- создание препаратов с широким диапазоном нейрофармакологической активности, но оказывающих избирательное воздействие на те мозговые структуры, влияние на которые приводит к положительному терапевтическому действию, но не вызывает развития побочных эффектов и осложнений.
Клиническое применение антидепрессантов
Основными показаниями к назначению антидепрессантов (тимоаналептиков) являются депрессивные расстройства в рамках циклотимии, маниакально-депрессивного психоза (аффективные расстройства настроения по критериям МКБ-10), шизоаффективного расстройства, шизофрении, органических заболеваний ЦНС, а также психогенно и соматогенно обусловленные депрессии.
Согласно отчету Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) депрессией страдают 200 миллионов человек в мире и с каждым годом это число больных увеличивается. Поэтому антидепрессанты являются наиболее широко применяемым классом психотропных средств, уступающим по частоте назначения пожалуй только транквилизаторам.
В последние годы показания к назначению антидепрессантов значительно расширились. Их стали успешно применять при обсессивно-фобических расстройствах, панических атаках и социальной фобии, у больных с хроническим болевым синдромом, нервной анорексией и булимией, в комплексной терапии алкоголизма и наркомании, при соматоформных расстройствах и ряде других патологических состояний [Каплан Г. И., Седок Б.Дж., 1994; Мосолов С.Н., 1995].
Выбор антидепрессанта, тактика и стратегия тимоаналептической терапии прежде всего зависят от клинических особенностей депрессивного синдрома.В настоящее время наибольшее распространение получила психофармакологическая концепция лечения депрессий P. Kielholz (1965, 1979). Согласно этой концепции антидепрессанты-стимуляторы назначаются при заторможенных апато-адинамических депрессиях, а при тревожно-ажитированных депрессиях антидепрессанты-седатики. В клинической практике такой подход представляется несколько ограниченным, поскольку может быть применен только при четко очерченных полярных состояниях, протекающих или с выраженной тревогой или с выраженной заторможенностью.
© Авторы и рецензенты:
редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.