Подбор дозы психотропных препаратов

Лечение психотропными средствами начинается с малых доз с постепенным, в течение 6-10 дней, их увеличением до опти­мальных терапевтических. Исключение составляют острые психо­тические состояния у больных эндогенными психозами, при которых требуется назначение интенсивной терапии с использова­нием с самого начала высоких доз психотропных препаратов, вво­димых внутримышечно, а иногда внутривенно. Ударная доза по­зволяет в короткое время создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме больного. При этом следует учитывать правило Лабхгарда [Labhard, 1954]: чем неблагоприят­нее процесс и длительнее течение эндогенного заболевания, тем выше необходимая доза препаратов и длительней терапия.

Большинство психотропных средств назначают 2-3 раза в сут­ки. Некоторые препараты, например, серотонинергические антидепрессанты назначаются один раз в сутки. Существуют специ­альные препараты пролонгированного действия (модитен-депо; галоперидол-деканоат; пипортил L4 и др.), которые назначают 1 раз в 2-3 недели. Частота или краткость приема психотропного средства зависит от длительности его периода полу существования.

В определении необходимой дозы препарата следует руковод­ствоваться принципом минимальной достаточности, суть которого заключается в достижении равновесия между благоприятным те­рапевтическим действием и побочными эффектами. Как прави­ло, терапевтический эффект достигается при создании терапевтически эффективной концентрации препарата в плазме крови. Для многих психотропных препаратов установлен диапа­зон эффективных концентраций, при которых обеспечивается фармакологическое действие препаратов. Существуют большие колебания эффективных концентраций психотропных средств.

Во многих случаях не удается установить прямых кор­реляций между дозой препарата, его концентрацией в крови и клиническим эффектом. Коррелятивная зависимость обнаружена только между максимальным содержанием препаратов в крови и их периферическими побочными эффектами (холинолитическим, адренолитическим, кардиотоксическим и др.). Концентрация лекарственного вещества в крови у разных больных может разли­чаться в десятки раз при использовании большинства психотропных средств.

Фармакокинетику психотропных средств определяют четыре основных процесса: всасывание, распределение в организме, метаболизм и выделение. Из них значительные индивидуальные и этнические различия наблюдаются на уровне метаболизма (биотрансформации) препаратов, связанных с ак­тивностью ферментов микросомального окисления цитохромов Р-450. У лиц с пониженным метаболизмом возможно появление высоких концентраций психотропных препаратов и их активных метаболитов в крови, что приводит к развитию побочных явлений и тяжелых осложнений [Brosen К. et al., 1993].

Активность ферментов микросомального окисления цитохромов Р-450, участвующих в биотрансформации психотропных средств, существенно зависит от принадлежности к той или иной этнической группе, а также от индивидуальных особенностей. Установлено, что у жителей Средней Азии, Кавказа, у китайцев, японцев и африканцев число лиц с пониженным метаболизмом значительно больше, чем у представителей белой расы. Обнаружена связь интенсивности метаболизма с типом личности. У лиц с тревожно-мнительными чертами характера чаще наблюда­ется снижение уровня метаболизма, а значит и более низкая толе­рантность к психофармакотерапии [Lane R., 1996].

Никотин усиливает биотрансформацию большинства психо­тропных средств и снижает их концентрацию в плазме крови. По­этому у курильщиков эффективность психофармакотерапии замет­но снижается, а для достижения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы принимаемых препаратов.

Идеальная доза для каждого больного может зависеть от мно­гих факторов, включая возраст, соматическое состояние, цереб­ральную органическую недостаточность, индивидуальную чув­ствительность и особенности метаболизма, прием других лекарственных средств и пр. Доза препаратов может со временем увеличиваться из-за развития адаптации [Недува А.А. и др., 1985]. Разным больным для достижения терапевтического эффекта требуются различные дозы, а для некоторых очень высокие. В любом случае дозы психотропных средств не должны превышать рекомендуемые высшие терапевтические.

В клинической фармакологии принято различать разовую дозу (количество лекарственного вещества на один прием), среднетерапевтическую суточную дозу и высшую терапевтическую разовую и суточную дозы (максимально безопасное количество лекарствен­ного вещества не вызывающее токсические явления). Принято различать дозы препаратов для взрослых и дозы для детей [Харкевич Д.А., 1980].

Зависимость терапевтического ответа от дозы психотропного препарата можно представить графически.

• Первая часть графика (рефрактерный период) соответствует малым дозам, при которых терапевтический ответ отсутствует.
• Вторая часть (линейная зависимость) показывает зависи­мость терапевтического ответа от дозы.
• Третья, демонстрирует максимальный ответ в виде «эффекта потолка», при котором дальнейшее повышение дозы не вызывает терапевтических изменений.

Каждый больной имеет свою индивидуальную кривую «доза/ответ», которая также меняется во времени.

Характер действия психотропных средств во многом зависит от остроты психопатологического процесса. Больные шизофрени­ей с острыми психотическими состояниями, как правило, хорошо переносят высокие дозы психотропных средств, в то вре­мя как в ремиссии эти же дозы препаратов приводят к развитию побочных эффектов.

Психотропные средства в разных дозах могут оказывать разное клиническое действие. Хорошо известно, что ряд нейролептиков и транквилизаторов в малых дозах обладают растормаживающим и стимулирующим эффектом, а в больших - затормаживающим и седативным. Действие психотропных средств может зависеть и от способа введения препаратов.

Например, мелипрамин при внутривенном введении оказыва­ет седативный эффект, а при приеме внутрь активирующий. Нейролептики сульпирид (эглонил) и френолон при внутримышеч­ном введении в малых дозах оказывают растормаживающий эффект при состояниях кататонического ступора. При назначе­нии этих же препаратов внутрь в тех же дозах подобного действия не наблюдается.

Все это говорит о том, что механизмы действия психотропных средств остаются еще мало изученными. Это подтверждается и тем фактом, что ряд экспериментально установленных характери­стик психотропных препаратов (механизм действия, фармакоди­намика, влияние препарата на те или иные физиологические процессы и психические функции) не имеет прямых корреляций с клиническим эффектом [Смулевич А.Б., 1983].