Синдром Марфана - симптомы и лечение

Синдром Марфана – это генетическое нарушение, поражающее соединительную ткань. Все больные страдают в разной степени. Люди с синдромом, как правило, высокие и худые, с длинными руками, ногами, пальцами рук и ног. Обычно у них становятся гибкими суставы, и развивается сколиоз. Наиболее серьезные осложнения связаны с сердцем и аортой с повышенным риском пролапса митрального клапана и аневризма аорты. Кроме того, часто поражаются легкие, глаза, кости и покрытие спинного мозга.

Синдром Марфана представляет собой аутосомно-доминантное расстройство. Примерно в 75% случаев это состояние наследуется от родителя, а в 25% случаев это новая мутация. В результате мутации гена начинается аномальная выработка фибриллина в соединительной ткани. Диагноз часто основывается на критериях Гента.

Вылечиться нельзя, но у многих людей при надлежащем лечении продолжительность жизни нормальная. Лечение часто включает использование бета-блокаторов, таких как пропранолол, или если они плохо переносятся, то блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы АПФ. Для восстановления аорты или замены сердечного клапана может потребоваться операция. Рекомендуется избегать интенсивной физической активности.

Синдромом страдает примерно 1 из 5000-10000 человек. Он одинаково распространен среди мужчин и женщин, не зависимо от расы или географического положения.

Содержание

1. Признаки
   
2. Видео о синдроме Марфана
   
3. Генетика
   
4. Патогенез
   
5. Диагностика
   
6. Лечение синдрома Марфана
   
7. Прогноз
   
8. История
   

Признаки

Более 30 различных признаков и симптомов вариабельно связаны с синдромом Марфана. Наиболее заметные из них влияют на скелет, сердечно-сосудистую систему и глаза, но пораженными могут оказаться все волокнистые соединительные ткани по всему организму.

Опорно-двигательный аппарат

Большинство заметных признаков связано со скелетной системой. Многие люди с синдромом Марфана вырастают до среднего уровня, а у некоторых из них непропорционально длинные, тонкие конечности с тонкими, слабыми запястьями и длинными пальцами рук и ног. Другие возможные проявления:

• аномальное искривление позвоночника;
  
• грудной лордоз;
  
• аномально впалая или выпуклая грудина;
  
• аномальная гибкость суставов;
  
• высокое куполообразное нёбо;
  
• скученное положение зубов;
  
• вертикальное перекрытие передних зубов;
  
• плоскостопие;
  
• молоткообразный палец стопы;
  
• покатые плечи;
  
• необъяснимые растяжки на коже.
  

Синдром может также вызвать боль в суставах, костях и мышцах. У некоторых больных возникают нарушения речи, вызванные высоким нёбом и маленькими челюстями. Может возникнуть ранний остеоартрит. Другие признаки включают ограниченный диапазон движения в бедрах из-за того, что головка бедренной кости выступает в аномально глубокие вертлужные впадины.

Глаза

При синдроме Марфана здоровье глаз может быть затронуто по-разному, но главным изменением становится частичная дислокация хрусталика из своего нормального положения. Это происходит из-за слабости в ресничных зонулах, нитях соединительной ткани, на которых хрусталик подвешен в глазу. Мутации, ответственные за синдром Марфана, ослабляют зонулы и вызывают их растяжение. Чаще всего растягиваются нижние зонулы, что приводит к смещению хрусталика вверх и наружу, но он может также сдвигаться и в других направлениях.

Близорукость и помутнение зрения распространены, но также может возникнуть дальнозоркость, особенно если хрусталик сильно смещен. Подвывих (частичное смещение) хрусталика может быть обнаружен клинически у 80% пациентов с помощью биомикроскопа со щелевой лампой. Если подвывих хрусталика небольшой, то можно использовать визуализацию с помощью ультразвуковой биомикроскопии высокого разрешения.

Другие признаки и симптомы, влияющие на глаз, включают увеличенную длину вдоль оси глазного яблока, близорукость, сплющенность роговицы, косоглазие, экзотропию и эзотропию.

Сердечно-сосудистая система

Наиболее серьезные признаки и симптомы синдрома Марфана связаны с сердечно-сосудистой системой: чрезмерная усталость, одышка, учащенное сердцебиение, боль в груди, излучающаяся в спину, плечо или руку. Холодные руки и ноги также могут быть связаны с синдромом Марфана из-за недостаточного кровообращения. Сердечный шум, аномальные показания ЭКГ или симптомы стенокардии могут требовать дальнейшего обследования.

Признаки регургитации от пролапса митральных или аортальных клапанов (которые контролируют поток крови через сердце) являются результатом кистозной медиальной дегенерации клапанов, которая обычно ассоциируется с синдромом Марфана. Тем не менее, основным признаком, который привел бы врача к рассмотрению основного состояния, является расширение или аневризма аорты. Иногда проблемы с сердцем не проявляются до тех пор, пока ослабление соединительной ткани (кистозная медиальная дегенерация) в восходящей аорте не приведет к аневризме или рассечению аорты, что является неотложным состоянием в хирургии. Рассеяние аорты чаще всего фатально и проявляется как боль, излучающаяся в спину, с ощущением разрыва.

Поскольку основные нарушения соединительной ткани вызывают синдром Марфана, наблюдается увеличение частоты раскрытия протезного митрального клапана. Следует проявлять осторожность, чтобы попытаться восстановить поврежденные клапаны сердца, а не заменять их.

Легкие

Симптомы со стороны легких не характерны для синдрома, но распространен спонтанный пневмоторакс. При этом воздух выходит из легкого и занимает плевральное пространство между грудной стенкой и легким. Происходит частичное сжатие или коллапс легкого. Это может вызвать боль, одышку, цианоз, и, если не лечить, привести к смерти.

Другие возможные проявления синдрома Марфана со стороны дыхательной системы включают апноэ во сне и идиопатическое обструктивное заболевание легких. Были описаны патологические изменения в легких, такие как образование кист, эмфизема, пневмония, бронхоэктазы, буллы, апикальный фиброз и врожденные пороки развития, такие как гипоплазия средней доли.

Нервная система

Дуральная эктазия, ослабление соединительной ткани дурального мешка, охватывающего спинной мозг, может привести к потере качества жизни. Она может присутствовать в течение длительного времени без каких-либо заметных симптомов. Возможна боль в пояснице, ногах, животе, другие неврологические симптомы в нижних конечностях или головные боли – состояние значительно облегчается в положении лежа.

На рентгенограмме дуральная эктазия не часто видна на ранних стадиях. Ухудшение симптомов может потребовать МРТ нижнего отдела позвоночника. Дуральная эктазия, которая прогрессировала до этого этапа, на МРТ проявляется как расширенный мешочек, изношенный в области поясничных позвонков. Другие проблемы с позвоночником, связанные с синдромом Марфана, включают остеохондроз, позвоночные кисты и дисфункцию вегетативной нервной системы.

Видео о синдроме Марфана

Генетика

Каждый родитель с синдромом имеет 50% риск передачи генетического дефекта любому ребенку из-за его аутосомно-доминантного характера. У большинства больных есть другой больной член семьи. Примерно 15-30% всех случаев обусловлены впервые обнаруженными генетическими мутациями, и такие спонтанные мутации происходят примерно у одного из 20000 новорожденных. Синдром Марфана также является примером доминантной негативной мутации и гаплонедостаточности. Он связан с переменной экспрессивностью. Неполная пенетрантность мутации не была окончательно задокументирована.

Патогенез

Синдром Марфана вызван мутациями в гене FBN1 на хромосоме 15, которая кодирует фибриллин-1, гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса. Фибриллин-1 необходим для правильного формирования внеклеточного матрикса, включая биогенез и поддержание эластичности волокон. Внеклеточная матрица имеет решающее значение для структурной целостности соединительной ткани, а также служит резервуаром для факторов роста. Эластичные волокна встречаются по всему телу, но особенно многочисленны в аортах, связках и ресничных зонулах глаза – следовательно, эти участки страдают чаще всего. Это также может быть вызвано наличием внутривенных кристаллов у тех, кто восприимчив к расстройству.

Ученые создали трансгенную мышь с единственной копией мутантного фибриллина-1, мутацией, аналогичной той, что обнаружена в гене человека, который, как известно, вызывает синдром Марфана. Этот штамм мыши повторяет многие особенности заболевания человека и обещает дать представление о патогенезе заболевания. Снижение уровня нормального фибриллина 1 вызывает связанную болезнь у мышей.

Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) играет важную роль в синдроме Марфана. Фибриллин-1 непосредственно связывает скрытую форму TGF-β, сохраняя его секвестрированным и неспособным проявлять свою биологическую активность. Простейшая модель синдрома Марфана предполагает снижение уровней фибриллина-1, что позволяет повысить уровни TGF-β из-за недостаточной секвестрации.

Хотя не доказано, как повышенные уровни TGF-β ответственны за специфическую патологию, наблюдаемую при заболевании, известно, что происходит воспалительная реакция, высвобождающая протеазы, которые медленно разрушают эластичные волокна и другие компоненты внеклеточного матрикса. Важность пути TGF-β была подтверждена обнаружением аналогичного синдрома Лойеса-Дитца, включающего ген TGFβR2 на хромосоме 3, рецепторный белок TGF-β. Синдром Марфана часто путают с синдромом Лойеса-Дитца из-за значительного клинического перекрытия между двумя патологиями.

Марфаноидный-прогероидный-липодистрофический синдром

Также называемый синдромом липодистрофии Марфана, это вариант синдрома Марфана, в котором симптомы сопровождаются особенностями, связанными с неонатальным прогероидным синдромом (также называемым синдромом Видеманна-Раутенштрауха ), при котором уменьшается уровень белой жировой ткани.

С 2010 г. накопилось достаточно доказательств того, что он вызван мутациями около 3'-конца гена FBN1. У этих пациентов также отмечен дефицит аспрозина, глюкорегулирующего белкового гормона, который является С-терминальным продуктом расщепления профибриллина. Уровни аспрозина, наблюдаемые у этих пациентов, были ниже, чем ожидалось, для гетерозиготного генотипа, что согласуется с доминирующим отрицательным эффектом.

Диагностика

Диагностические критерии были согласованы на международном уровне в 1996 г. Диагноз основывается на семейной истории и комбинации основных и второстепенных показателей расстройства, редких для большинства людей, которые встречаются у одного человека, например: четыре скелетных симптома с одним или несколькими признаками в другой системе организма (глаза и сердце) у одного больного. Следующие проблемы со здоровьем могут возникнуть в результате синдрома Марфана, а также у людей без какого-либо известного основного расстройства:

• Аневризма или расширение аорты.
  
• Арахнодактилия.
  
• ГЭРБ.
  
• Двустворчатый аортальный клапан.
  
• Кисты.
  
• Кистозный медиальный некроз.
  
• Остеохондроз.
  
• Искривление носовой перегородки.
  
• Дуральная эктазия.
  
• Ранняя катаракта.
  
• Ранняя глаукома.
  
• Ранний остеоартрит.
  
• Эктопия хрусталика.
  
• Эмфизема.
  
• Колобома стекловидного тела радужки тела
  
• Рост выше среднего.
  
• Учащенное сердцебиение.
  
• Грыжи.
  
• Высокое куполообразное нёбо.
  
• Гиперподвижные суставы.
  
• Кифоз (сгорбленная спина).
  
• Дымовой сердечный клапан.
  
• Аномалия прикуса.
  
• Микрогнатия (маленькая нижняя челюсть).
  
• Пролапс митрального клапана.
  
• Близорукость.
  
• Обструктивная болезнь легких.
  
• Остеопения (низкая плотность костной ткани).
  
• Килевидная грудь.
  
• Плоскостопие.
  
• Пневмоторакс (коллапс легкого).
  
• Отслойка сетчатки.
  
• Сколиоз.
  
• Апноэ сна.
  
• Растяжки не от беременности или ожирения.
  
• Скученные зубы.
  
• Узкое, тонкое лицо.
  
• Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава.
  

Дифференциальный диагноз

Многие другие расстройства могут приводить к тому же типу характеристик тела, что и синдром Марфана. Генетическое тестирование и оценка других признаков и симптомов помогают их дифференцировать. Ниже перечислены некоторые из расстройств, которые могут проявляться как «марфаноидные»:

• Врожденный контрактный арахнодактильный синдром или синдром Билса.
  
• Синдром Элерса-Данлоса.
  
• Гомоцистинурия.
  
• Синдром Лойеса-Дица.
  
• MASS-фенотип.
  
• Множественная эндокринная неоплазия, тип 2B.
  
• Синдром Шпринцена-Голдберга .
  
• Синдром Стиклера.
  

Лечение синдрома Марфана

Вылечить синдром нельзя, но ожидаемая продолжительность жизни значительно увеличилась за последние несколько десятилетий и теперь аналогична средней. Необходимы регулярные осмотры кардиолога для контроля состояния сердечных клапанов и аорты. Синдром лечится путем решения проблем по мере их возникновения, в частности, при помощи профилактических препаратов, даже для маленьких детей, чтобы замедлять прогрессирование дилатации аорты. Цель лечения заключается в замедлении прогрессирования дилатации аорты и повреждения сердечных клапанов путем устранения аритмий, уменьшения ЧСС и артериального давления.

Лекарственные препараты

Лечение часто включает использование бета-блокаторов, таких как пропранолол, или при плохой переносимости блокаторов кальциевых каналов или ингибиторов АПФ.

Поскольку антагонисты рецепторов ангиотензина II также уменьшают TGF-β, эти препараты были протестированы на небольшом образце молодых, серьезно больных пациентов. В некоторых случаях рост аорты сократился. Однако недавнее исследование показало схожие результаты между этими препаратами, лозартаном и чаще используемой терапией бета-блокаторами, атенололом.

Физическая активность

Американская кардиологическая ассоциация сделала следующие рекомендации для пациентов Марфана с отсутствием или умеренной дилатацией аорты:

• Вероятно допустимые действия: боулинг, гольф, катание на коньках (но не хоккей на льду), подводное плавание, оживленная ходьба, беговая дорожка, велотренажеры, умеренные походы и настольный теннис.
  
• Промежуточный риск: баскетбол, ракетбол, сквош, бег (в том числе трусцой), катание на лыжах (спуск и по пересеченной местности), футбол, большой теннис, футбол, бейсбол, езда на велосипеде, плавание по дорожкам, езда на мотоцикле и верхом.
  
• Высокий риск: бодибилдинг, тяжелая атлетика, хоккей на льду, скалолазание, виндсерфинг, серфинг и подводное плавание.
  

Хирургический подход

Если расширение аорты прогрессирует до аневризмы значительного диаметра, вызывает вскрытие или разрыв или приводит к разрушению аорты или другого клапана, тогда необходимо хирургическое вмешательство (возможно, комбинированная трансплантация аортального клапана или замена клапанного корня аортального корня). Хотя операция на аортальном трансплантате (или любая сосудистая хирургия) серьезна, она в целом успешна, если проводится планово.

Хирургия в условиях острого рассечения или разрыва аорты значительно более проблематична. Плановая трансплантация обычно показана, когда диаметр корня аорты достигает 50 миллиметров, но каждый случай должен оцениваться квалифицированным кардиологом.

Новые хирургические методы, позволяющие сберечь клапан, становятся все более распространенными. Поскольку пациенты с синдромом Марфана живут дольше, другие операции на сосудах становятся все более распространенными, например, восстановление аневризм нисходящей грудной аорты и аневризм других сосудов, помимо аорты.

Проявления синдрома Марфана со стороны скелета и глаз также могут быть серьезными, хотя и не угрожают жизни. Эти симптомы обычно лечатся соответствующим образом, например, с помощью обезболивающих или миорелаксантов. Поскольку синдром Марфана может вызывать бессимптомные спинальные аномалии, любая операция на позвоночнике у больного должна проводиться только после получения детальных снимков и тщательного планирования операции, независимо от показаний.

Лечение спонтанного пневмоторакса зависит от объема воздуха в плевральном пространстве и естественного прогрессирования состояния человека. Небольшой пневмоторакс может пройти без активного лечения через 1-2 недели. При повторном пневмотораксе может потребоваться операция на грудной клетке. При пневмотораксе умеренного размера требуется дренаж в течение нескольких дней в больнице. Обширный пневмоторакс, как правило, требует экстренного снижения избыточного давления.

В качестве альтернативного подхода также используются изготовленные на заказ опоры для корня аорты.

Беременность

Во время беременности, даже при отсутствии предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии, женщины с синдромом Марфана подвергаются значительному риску рассечения аорты, часто фатального даже при экстренном лечении. Таким образом, женщины с этим расстройством должны проходить тщательное обследование еще до зачатия, а каждые 6-10 недель во время беременности следует проводить эхокардиографию, чтобы оценить диаметр корня аорты. Большинство беременных может рассчитывать на безопасные естественные роды.

У ребенка с одним родителем-носителем гена вероятность развития синдрома составляет 50%. В 1996 г. было проведено первое предымплантационное генетическое тестирование, которое по существу представляет собой проведение генетического теста на клетках эмбриона на ранней стадии процедуры ЭКО и отбраковывание тех эмбрионов, которые подвержены мутации.

Прогноз

До появления современных хирургических методов и лекарств для лечения сердечно-сосудистой системы, таких как лозартан и метопролол, прогноз при синдроме Марфана был неблагоприятным. Некоторые проблемы так и оставались неизлечимыми. Продолжительность жизни сокращалась, по крайней мере, на треть. Многие умирали подростками или в возрасте слегка за 20 из-за сердечно-сосудистых проблем.

Сегодня эти симптомы по-прежнему остаются наиболее важными проблемами в диагностике и лечении заболевания, но мониторинг и профилактическая терапия помогают приблизиться к нормальной продолжительности жизни. Так как все больше пациентов живут дольше, обнаруживается больше проявлений болезни. Женщины с синдромом Марфана живут дольше, чем мужчины.

История

Синдром Марфана назван в честь Антуана Марфана, французского педиатра, который впервые описал состояние в 1896 году, заметив поразительные черты у пятилетней девочки. Ген, связанный с заболеванием, впервые был идентифицирован Франческо Рамиресом в Медицинском центре «Mount Sinai» в Нью-Йорке в 1991 г.

© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.