Дисфункция яичников - причины

Яичник человека функционирует как репродуктивный и эндокринный орган. Эти функции тесно связаны. Дисфункция яичников характеризуется нарушением предсказуемой менструальной цикличности в течение репродуктивных лет. В норме ежемесячно происходят хорошо скоординированные гормональные и овариальные морфологические изменения. В результате выпускается зрелый ооцит, готовый к оплодотворению. Нарушение этого процесса может привести к отсутствию овуляции и недостаточности стероидных гормонов яичников.

Старение связано с уменьшением количества фолликулов яичников, нарушениями менструального цикла, гормональной недостаточностью яичников, ановуляцией, снижением фертильности и, наконец, полным и необратимым прекращением менструаций. Последний процесс известен как менопауза и обычно возникает в среднем в 51 год.

Овариальная недостаточность – это неспособность яичника адекватно функционировать у женщины моложе 40 лет в роли либо эндокринного, либо репродуктивного органа. У женщин в возрасте 40 лет и старше ожидаемое физиологическая дисфункция яичников, которая проихсодит при старении, называется перименопаузой или менопаузальным переходом.

По определению ВОЗ дисфункция яичников может быть вызвана первичным расстройством в самом органе или возникнуть в результате вторичных причин. Первичная – развивается, если яичник не функционирует нормально в ответ на соответствующую стимуляцию гонадотропина, обеспечиваемую гипоталамусом и гипофизом. Вторичная – означает, что гипоталамус и гипофиз не обеспечивают соответствующую стимуляцию гонадотропина.

Первичная овариальная недостаточность (ПОН) (преждевременная овариальная недостаточность, преждевременная менопауза или ранняя менопауза) – это состояние, характеризующееся аменореей, гипоэстрогенизмом и повышенным уровнем гонадотропина в сыворотке у женщин моложе 40 лет. Хотя термины «ПОН» и «менопауза» часто используются как синонимы, они не эквивалентны. У большинства женщин с ПОН прерывистая функция яичников сохраняется в течение многих лет. В отличие от женщин в менопаузе они могут забеременеть.

Патофизиология

В действительности ПОН представляет собой континуум нарушений. Авторы делят континуум овариальной недостаточности на 4 клинических состояния. Эти состояния не постоянны. Возможно непредсказуемое перемещение из одного состояния в другое. В некоторых случаях нормальная функция яичников может даже вернуться в течение некоторого периода времени.

• Скрытая первичная овариальная недостаточность представляет собой необъяснимое бесплодие у пациентки с нормальным уровнем базального сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У таких пациентов отмечена необъяснимая неспособность адекватно реагировать на ФСГ-терапию при попытках суперовуляции.

• Биохимическая первичная овариальная недостаточность представляет собой необъяснимое бесплодие у пациенток с повышенным уровнем ФСГ в базальной сыворотке. В этой клинической ситуации пациентки также не могут адекватно реагировать на ФСГ-терапию во время попыток суперовуляции.

• Явная первичная недостаточность яичников – это клиническое состояние, ранее называвшееся преждевременной овариальной недостаточностью или преждевременной менопаузой. Это клиническое состояние характеризуется повышенными базальными уровнями ФСГ в сыворотке в сочетании с неупорядоченными менструальными циклами, что подтверждается олигоменореей, полименореей или метроррагией.

• Синдром истощения яичников – это крайнее состояние полного истощения первичного фолликула. Это необратимое состояние, характеризующееся наличием аменореи, постоянным бесплодием и повышенным уровнем менструации гонадотропина. В настоящее время ни один проверенный метод не может определить, что у женщины нет изначальных фолликулов, оставшихся в яичнике, поэтому, по сути, этот термин представляет собой просто конструкцию (то есть концепцию, которая не может быть доказана). По этой причине авторы предпочитают не использовать термин синдром истощения яичников (СИЯ).

Клинические ситуации первичной дисфункции яичников и синдрома истощения яичников описаны в таблице ниже.

Вторичная дисфункция яичников, обусловленная недостаточной или ненадлежащей стимуляцией гонадотропина, может быть вызвана целым рядом заболеваний. Опухоли гипофиза, такие как пролактиномы, связаны с гиперпролактинемией, и могут быть причиной вторичной овариальной недостаточности. Аденома гипофиза, секретирующая АКТГ и вызывающая синдром Кушинга, является важной, но гораздо менее распространенной причиной вторичной овариальной недостаточности. Синдром Кушинга может иметь признаки избытка андрогенов, и расстройство может быть перепутано с синдромом поликистозных яичников, поздней врожденной гиперплазией надпочечников или андроген-продуцирующей опухолью надпочечников или яичника.

Физиологическое происхождение стимула от ЦНС для выделения гонадотропинов для стимуляции яичников происходит от генератора импульсов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Эта структура расположена в дугообразном ядре гипоталамуса. Этот генератор импульсов требует, чтобы соответствующие положительные регуляторные сигналы от ЦНС функционировали должным образом. Неправильные регуляторные сигналы от ЦНС могут привести к неправильной работе генератора импульсов GnRH. Сбой генератора импульсов GnRH приводит к неадекватному синтезу, хранению и секреции гипофизарных гонадотропинов.

Вторичная недостаточность яичников может возникнуть в результате аномальной функции генератора импульсов GnRH даже при отсутствии структурной аномалии ЦНС, такой как опухоль. Вторичная овариальная недостаточность также может быть результатом чрезмерных физических нагрузок или расстройств пищевого поведения, таких как нервная анорексия или булимия. Стресс, беспокойство и депрессия, а также многочисленные лекарства центрального действия могут нарушить нормальную функцию генератора импульсов GnRH и, таким образом, также могут быть причиной вторичной недостаточности яичников.

Первичная овариальная недостаточность или синдром истощения яичников могут быть подразделены на 2 основные патогенетические категории – индуцированные (ятрогенные) и спонтанные. Основное внимание в этой статье уделяется спонтанной ПОН/СИЯ, термину, который будет использоваться как эквивалент дисфункции яичников.

Видео о дисфункции яичников

Спонтанная первичная овариальная недостаточность 

Патогенез спонтанной ПОН/СИЯ в большинстве случаев неизвестен. Предполагается, что роль играют два механизма – истощение фолликула и дисфункция фолликула.

Истощение фолликулов

Истощение фолликулов является основным патогенетическим механизмом развития ПОН/СИЯ.

Наличие нормального количества фолликулов в яичниках (приблизительно 300000-400000 в начале полового созревания) имеет решающее значение для нормальной периодической овуляции. Полное созревание одного доминирующего фолликула зависит от одновременного развития опорной когорты недоминирующих фолликулов. Они, хотя и предназначены для атрезии, играют важную роль в точной регуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси, выделяя регуляторные гормоны, такие как эстрадиол, ингибины, активины и андрогены.

Патологические состояния, которые вызывают истощение или сокращение числа фолликулов, могут привести к нарушению высококоординированного процесса роста фолликулов и овуляции. Отсутствие развивающихся фолликулов приводит к снижению уровней циркулирующего эстрадиола и ингибина и повышению сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Иногда может развиваться «одинокий» фолликул, стимулируемый высокими уровнями ФСГ. Однако, вместо того, чтобы перейти к нормальной овуляции, он неадекватно лютеинизирован (высокими уровнями ЛГ) и может сохраняться в виде кистозной структуры, видимой при УЗИ.

Запас фолликулов может быть истощен преждевременно из-за низкого начального числа или ускоренной скорости атрезии фолликулов.

Изначально низкое количество

• Нарушение на любом этапе образования зародышевых клеток, миграция, пролиферация оогонии и мейоз приводят к нехватке исходного количества фолликулов. Конечным результатом может быть формирование полосатых гонад и первичной аменореи, как в семейном 46, XX гонадальном дисгенезе. Это аутосомно-доминантное заболевание, наследование которого связано с полом.
  
• В более легких случаях исходного количества фолликулов достаточно для поддержки пубертантного развития, начала менструальных циклов и даже фертильности, но дисфункция яичников из-за истощения фолликулов развивается на ранней стадии репродуктивной жизни.
  
• У приматов эмбриональный тимус играет важную роль в установлении нормального запаса первичных фолликулов. Неудивительно, что человеческие проблемы с аплазией гипофиза/тимуса были связаны с ПОН/СИЯ.
  

Ускоренная атрезия фолликула: атрезия или разрушение ускоренного фолликула может быть результатом одного из следующих нарушений:

• Моносомия/анеуплоидия или мозаицизм Х-хромосомы (как это наблюдается при синдроме Тернера или в некоторых случаях с кариотипом 47, XXX).
  
• Отклонения Х-хромосомы (перегруппировка Х хромосомы, Х-изохромосома и кольцевая хромосома, транслокации материала Х-хромосомы к аутосоме, премутация хрупкой X).
  
• Галактоземия.
  
• Цитотоксическая терапия.
  
• Облучение.
  
• Воспаление.
  

Гены и области хромосом, участвующие в развитии ПОН/СИЯ:

• Гены хромосомы Х: множественные гены Х-хромосомы участвуют в регуляции женской фертильности и репродуктивной продолжительности жизни и могут участвовать в патогенезе овариальной недостаточности.
  
• Гены Xp (с коротким плечом): нарушения или обрывы критических областей короткого плеча Х-хромосомы (Xp11, Xp22.1-21.3) описаны в связи с дисгенезией гонад и первичной или вторичной аменореей. Важность генов, расположенных на коротком плече Х-хромосомы, для нормального развития и выживаемости яичников, очевидна из того факта, что половина пациенток с частичным удалением короткого плеча Х-хромосомы имеет аменорею.
  
• Zfx (X-связанный белок «цинковый палец»): Этот ген, расположенный на Xp22.1-21.3, кодирует широко экспрессируемый белок неизвестной функции. Мыши с «выключенным» Zfx отличаются маленькими размерами, сниженной фертильностью и пониженным количеством половых клеток в яичниках и яичках.
• Ген USP9X (убиквитин-специфичный ген 9 протеазы): расположен на Xp11.4, и его продукт широко экспрессируется во многих тканях. У дрозофил USP9X требуется для развития глаз и оогенеза, но его роль в развитии гонад у человека неясна.
• Ген Xq (с длинным плечом): анализ терминальных делеций и аутосомных транслокаций дал информацию о важности нескольких областей, расположенных на длинном плече Х-хромосомы. К ним относятся Xq13-21, Xq22-25 и Xq26-28.
• Ген FMR1: этот ген расположен на Xq27.3. Мутации в этом гене представляют собой экспансии повторения CGG в промоторной области гена FMR1. 1-40 повторов CGG считаются нормальными, 40-60 повторов считаются серой областью, 60-200 повторов считаются предмутацией, и более 200 повторов CGG представляют полную мутацию. Полная мутация связана с умственной отсталостью, в то время как женщины с предмутацией демонстрируют 20-30-кратное увеличение распространенности ПОН/СИЯ и не страдают умственной отсталостью. Почему СИЯ есть только у женщин с премутацией, но не у женщин с полной мутацией, пока неясно. Это может быть связано с необычным увеличением уровней мРНК у носителей предмутации.
• Локус XIST (место инактивации X): расположен на Xq13, этот локус необходим для реактивации глушившейся Х-хромосомы во время созревания ооцитов. Для нормального мейоза в ооцитах необходимы две Х-хромосомы с 2 неповрежденными локусами XIST. Таким образом, нарушение локуса XIST приводит к задержке мейоза и истощению ооцита вследствие апоптоза.
• Ген DIA (диафановый ген): этот ген, расположенный на Xq21, гомологичен прозрачному гену у дрозофил. Белок DIA обильно экспрессируется в яичниках и других тканях и важен для установления полярности и морфогенеза клеток. Мутации DIA у дрозофилы приводят к бесплодию у обоих полов. В области Xq21 содержится, по меньшей мере, 7 других генов, участвующих в развитии яичников. Эта область является псевдоаутосомальной (присутствует как на хромосомах X, так и на Y).
• Аутосомальные аномалии
• Трисомии 13 и 18, но не трисомия 21, связаны с дисгенезией и дисфункцией яичников. Таким образом, существует вероятность того, что гены яичника расположены на хромосомах 13 и 18.
• Сбалансированные аутосомные транслокации были обнаружены у здоровых женщин с ПОН/СИЯ.
• 46, XX гонадный дисгенез/агенезис:
• Примерно две трети случаев с гонадным дисгенезом у людей с 46, XX генетические. Наследование аутосомно-рецессивное, а пенетрантность переменная. Таким образом, есть вероятность того, что некоторые из спорадических случаев кариотипически нормальной ПОН/СИЯ могут быть связаны с мутантным соматическим геном для XX-гонадного дисгенеза.
• Дисгенезия гонады 46, XX иногда является частью генетического синдрома, такого как гонадальный дисгенезис и нейросенсорная глухота (синдром Перро); дисгенезия гонад и мозжечковая атаксия; дисгенезия гонад, арахнодактилия и микроцефалия; дисгенезия гонад, низкий рост и метаболический ацидоз.
• Автосомальные рецессивные расстройства, связанные с ПОН/СИЯ, включают:
• Синдром Кокейна.
• Синдром Ниймеген.
• Синдром Вернера.
• Синдром Блума.
• Гены АТМ (ген умственной отсталости в синдроме атаксии-телеангиэктазии):
• ATM – это протеинкиназа, участвующая в метаболизме ДНК и контроле клеточного цикла.
• Мутации этого гена, расположенные на хромосоме 11q22-23, связаны с атрофией яичников и аменореей, несмотря на нормальную женскую половую дифференциацию.

Дисфункция фолликула

У некоторых пациенток со спонтанной ПОН/СИЯ есть многочисленные яичниковые фолликулы с кажущимися нормальными ооцитами, которые не могут расти и овулировать в присутствии повышенных гонадотропинов. Большинство из этих пациенток страдает идиопатическим заболеванием, но в некоторых случаях может быть обнаружена конкретная причина.

• Специфические дефекты гена:
  
• Ген FOXL2 (ген транскрипционного фактора семейства Forkhead): расположен на хромосоме 3q22-23. Аномалии этого гена вызывают синдром блефарофимоза-эпикантуса-птоза, редкую врожденную дисплазию век, которая обычно унаследована как аутосомная доминанта. Яичники первоначально содержат много фолликулов, которые не растут (устойчивые яичники), а позднее развивается истощение овариального фолликула.
• Аномалии гена рецептора ФСГ: Точечные мутации этого гена, расположенные на плече 2p хромосомы, описаны у финских женщин с ПОН/СИЯ.
• Дефекты гена рецептора ЛГ: у женщин с первичной аменореей, нормальным развитием молочной железы, высоким уровнем ЛГ и ФСГ и низким уровнем эстрадиола описаны инактивирующие мутации гена рецептора ЛГ (на плече хромосомы 2р).
• Дефицит ферментов: следующие варианты дефицита ферментов связаны с овариальной недостаточностью.
  
• Дефицит холестерин-десмолазы: у пациентов с этим дефицитом ферментов едва ли можно получить какой-либо стероидный гормон. У них увеличены надпочечники, наполненные липидами, есть дисфункция яичников, они редко доживают до взрослого возраста.
• 17-альфа-гидроксилаза: это форма врожденной гиперплазии надпочечников. У пациентов нарушен синтез гормонов надпочечников и яичников. У них развивается гипертония, гипокалиемия и овариальная недостаточность.
• Дефицит 17-20-десмолазы: хотя этот фермент является частью комплекса цитохрома Р450 с 17-альфа-гидроксилазой, возможен изолированный дефицит. В этом случае развивается только СИЯ. У пациентов с дефицитом 17-альфа-гидроксилазы/17-20-десмолазы понижен уровень эстрогенов в сыворотке, повышен уровень гонадотропинов, увеличены яичники с множественными кистами и присутствует аменорея.
• Сигнальные дефекты
  
• Это связано с нарушениями рецептора ФСГ и ЛГ, как описано выше.
• Псевдогипопаратиреоз: резистентность к яичникам была продемонстрирована у пациентов с псевдогипопаратиреозом из-за дефекта в субъединице Gs белка G, который предотвращает образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
• Аутоиммунность: иммунная система может играть роль в некоторых случаях ПОН/СИЯ. Реальная распространенность аутоиммунных ПОН/СИЯ неизвестна. Согласно одной оценке, этот показатель составляет приблизительно 30-40%. Наличие другого аутоиммунного заболевания у пациентки с ПОН/СИЯ не должно по умолчанию приводить к выводу, что ПОН/СИЯ имеет аутоиммунное происхождение. Яичниковые биопсии женщин с ПОН/СИЯ и другими аутоиммунными заболеваниями, но без антител надпочечников/стероидных клеток или болезни Аддисона, неоднократно не показывали каких-либо признаков аутоиммунного воспаления.
  
• ПОН/СИЯ и аутоиммунность надпочечников
• Имеются многочисленные сообщения о гистологических результатах, согласующихся с аутоиммунным оофоритом. Яичники имеют нормальный размер или увеличены. Присутствуют многочисленные фолликулы на разных стадиях развития. Большинство или все фолликулы за пределами антральной стадии поражаются лимфомоноцитарной инфильтрацией внутренней оболочки, которая редко включает гранулезу. Примордиальные фолликулы и фолликулы ниже вторичной стадии развития не подвержены воздействию
• У пациенток с гистологическими данными аутоиммунного оофорита циркулируют антиадренальные и/или стероидные клеточные антитела с нечетким функциональным значением. Они могут рассматриваться как маркеры аутоиммунной атаки на производящие стероидные гормоны клетки (как в яичниках, так и в надпочечниках).
• У этих пациенток высока распространенность болезни Аддисона, которая может быть очевидной во время диагностики ПОН/СИЯ или может развиться позже.
• Неясно, существует ли изолированная форма аутоиммунного оофорита (без участия надпочечников). Авторы наблюдали одну женщину со спонтанной ПОН/СИЯ, гистологически доказанным оофоритом и положительными надпочечными антителами. Результаты функциональных тестов надпочечников оставались совершенно нормальными в течение 3 лет, без клинических или лабораторных проявлений других аутоиммунных заболеваний.
• Аутоиммунный оофорит –относительно редкое заболевание, он поражает менее 5% женщин со спонтанной ПОН/СИЯ.
• Спонтанная дисфункция яичников описывалась как часть полигландулярных аутоиммунных синдромов 1 и 2 типа. При синдроме 1, ПОН/СИЯ ассоциируется с кожно-слизистым кандидозом, эктодермальной дистрофией, гипопаратиреозом, целиакией, хроническим гепатитом и заболеванием Аддисона. Это редкое аутосомно-рецессивное расстройство, которое проявляется в детстве, в основном у людей финского, сардинского и иранского еврейского происхождения. Это расстройство вызвано мутациями в гене, находящемся на плече 21q22 хромосомы. Продуктом этого гена является белок с неизвестной функцией, называемый AIRE (аутоиммунный регулятор). Аутоиммунный полигландулярный синдром типа 2 состоит из аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, диабета типа 1, болезни Аддисона и, в некоторых случаях, СИЯ. Этот синдром определен не так четко, как тип 1, и связан с подтипами специфического человеческого лейкоцитарного антигена (HLA).
• Спонтанная ПОН/СИЯ может быть связана с аутоиммунными эндокринными и неэндокриническими заболеваниями помимо полигландулярных аутоиммунных синдромов. Самый распространенный – тиреоидит Хашимото с гипотиреозом или без него. Он обнаружен у 15-25% женщин со спонтанной ПОН/СИЯ. Другие связанные заболевания – это диабет 1 типа, витилиго, волчанка, синдром Шегрена и ревматоидный артрит. Является ли ПОН/СИЯ в этих случаях аутоиммунной по своей природе, неясно.
• Аутоиммунная ПОН/СИЯ без аутоиммунитета надпочечников:
• Возможны и другие формы аутоиммунной ПОН/СИЯ, которые не имеют типичной гистологической картины аутоиммунного оофорита и маркеров аутоиммунитета надпочечников.
• Существует противоречие относительно присутствия блокирующих ФСГ антител. Исследователи сообщали о блокирующих ФСГ антителах у 2 пациентов с миастенией и ПОН/СИЯ. Другим ученым не удашлось найти такие антитела. Несколько исследователей сообщили о наличии ингибитора неиммуноглобулиновой сыворотки, который эффективно блокирует взаимодействие ФСГ с его рецептором.
• Наличие яичниковых антител часто рассматривается как доказательство аутоиммунной природы ПОН/СИЯ. Было разработано несколько анализов. К ним относятся непрямая иммунофлуоресценция на слайдах яичника обезьяны или иммуноферментные анализы с использованием различных экстрактов яичников, содержащих многочисленные неуточненные антигены. Эти анализы на антитела показали небольшую специфичность. У одной трети женщин с нормальным циклом результаты положительные. С другой стороны, отрицательный результат одного анализа не исключает возможности положительного результата другого анализа. До тех пор, пока не будут разработаны анализы с конкретными овариальными антигенами, тесты на овариальные антитела не имеют большого значения для определения этиологии ПОН/СИЯ.
• Инфекция: истинная причинно-следственная связь между ПОН/СИЯ и инфекцией не установлена. В ретроспективном исследовании получены результаты, что у 3,5% пациентов с ПОН/СИЯ была предыдущая инфекция (например, ветряная оспа, шигеллез, малярия). Другие наблюдали 3-7% случаев оофорита у пациенток, заразившихся свинкой во время эпидемии. Цитомегаловирусный офорит также был описан у различных женщин с ослабленным иммунитетом.

Эпидемиология

С ПОН/СИЯ сталкивается примерно 1% женщин. Согласно оценкам, заболеваемость в США составляет 1 случай на 1000 женщин в возрасте 30 лет, 1 случай на 250 женщин в возрасте 35 лет и 1 случай на 100 женщин в возрасте 40 лет. Примерно 10-28% женщин с первичной аменореей и 4-18% с вторичной аменореей имеют ПОН/СИЯ.

Смертность/заболеваемость

Долгосрочные наблюдательные исследования оценки влияния ПОН/СИЯ на смертность в старшем возрасте не проводились. В обзоре 19000 женщин в возрасте 25-100 лет было показано увеличение смертности от всех причин у женщин, у которых была овариальная недостаточность до достижения возраста 40 лет (скорректированное по возрасту отношение шансов смерти 2,14) и смертности от инсульта (отношение шансов 3,07). Несколько моментов, касающихся заболеваемости и смертности пациентов с ПОН/СИЯ, заслуживают рассмотрения, а именно:

• Длительное гипоэстрогенное состояние в раннем возрасте может препятствовать достижению и поддержанию адекватной плотности костной ткани у женщин. Это может привести к повышенному риску возникновения остеопороза и переломов позже в жизни.
  
• Женщины с ПОН/СИЯ могут подвергаться более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, опять же из-за низкого уровня эстрогена.
  
• На пациентках с ПОН/СИЯ чаще «пробуют» непроверенные методы лечения для восстановления фертильности и, таким образом, они подвергаются ятрогенному повреждению. Авторы недавно наблюдали 2 случая некроза костей из-за длительного лечения кортикостероидами у женщин с ПОН/СИЯ и предполагаемой, но неподтвержденной аутоиммунностью яичников.
  
• ПОН/СИЯ могут сосуществовать с другими эндокринными и неэндокринными заболеваниями (например, гипотиреоз, болезнь Аддисона, диабет 1-го типа, пернициозная анемия, волчанка).
  
• Диагноз ПОН/СИЯ может иметь пагубное психологическое воздействие и может привести к депрессии у молодой, во всем остальном здоровой женщины.
  

Раса

Исследования, касающиеся расовых различий в частоте возникновения спонтанной ПОН/СИЯ, не проводились.

Разница между расами наблюдалась в отношении плотности костной ткани (одно из осложнений дефицита эстрогенов) у женщин с ПОН. В исследовании 442 женщин у афроамериканских и азиатских женщин с ПОН вероятность набрать Z-баллы МПК (минеральная плотность кости) ниже 2 была в 3,18 и 4,34 раза, соответственно, выше по сравнению с кавказскими женщинами. Эта связь расы с низкими Z-баллами считалась следствием более низких уровней витамина D, низкого потребления кальция и более низкого соответствия гормональной терапии у женщин из рас меньшинств.

Раса была общим фактором риска, но на модели регрессии, а не независимым предиктором низкой плотности костей. Таким образом, женщины из числа меньшинств с дисфункцией яичников должны уделять особое внимание устранению дефицита витамина D, потреблению кальция и гормональной замене.

Пол

Овариальная недостаточность возникает только у женщин.

Возраст

По определению, ПОН/СИЯ – это состояние женщин моложе 40 лет.

© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.