Муковисцидоз - причины, профилактика и лечение

Муковисцидоз – это генетическое заболевание, при котором поражаются легкие, поджелудочная железа, печень, почки и кишечник. В число долгосрочных проблем входят затрудненное дыхание и кашель с мокротой в результате нередких легочных инфекций. Среди других симптомов инфекции носовых пазух, слабый рост, жирный стул, утолщение концевых фаланг пальцев рук и ног и бесплодие у мужчин. Разные люди могут иметь разные степени симптомов.

Это аутосомно-рецессивное заболевание. Оно обусловлено наличием мутаций в обеих копиях гена для муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости белка (CFTR). Люди с одной рабочей копией являются носителями и во всем остальном в основном нормальны. CFTR участвует в производстве пота, слизи и пищеварительных соков. Если он не функционален, обычно жидкие выделения становятся густыми. Состояние диагностируется с помощью анализа пота и генетического тестирования. В некоторых странах проводится скрининг новорожденных.

Лечения для муковисцидоза нет. Легочные инфекции лечатся антибиотиками, которые можно вводить внутривенно, вдыхать или перорально. Иногда антибиотик азитромицин используется в течение долгого срока. Ингаляционный гипертонический раствор и сальбутамол также могут быть полезны. Трансплантация легких может быть вариантом, если функция легких продолжает ухудшаться. Важны, особенно в молодости, замена поджелудочного фермента и жирорастворимые витаминные добавки. Хотя это не очень хорошо поддерживается доказательствами, многие люди используют методы очищения дыхательных путей, например, физиотерапию грудной клетки. В развитых странах средняя продолжительность жизни составляет от 37 до 50 лет. Проблемы с легкими несут ответственность за смерть 80% людей.

Муковисцидоз отличается наибольшей распространенностью среди выходцев из Северной Европы, и поражает 1 из каждых 3 тыс. новорожденных. Почти 1 из 25 является носителям вируса. Реже всего болезнь встречается у африканцев и азиатов. Впервые муковисцидоз был признан в качестве отдельного заболевания Дороти Андерсен в 1938 г., а описания, которые соответствуют состоянию, появились еще в 1595 г. Другое название болезни – кистозный фиброз – связано с характерным фиброзом и кистами, формирующимися в поджелудочной железе.

Содержание

1. Признаки и симптомы
1. Легкие и носовые пазухи
2. Желудочно-кишечный тракт
3. Эндокринная система
4. Бесплодие
2. Видео о муковисцидозе
3. Причина муковисцидоза
4. Патофизиология
1. Хронические инфекции
5. Диагностика и контроль
1. Пренатальный скрининг
6. Лечение муковисцидоза
1. Антибиотики
2. Другие методы лечения легочных заболеваний
3. Трансплантация
4. Другие аспекты
7. Прогноз
1. Качество жизни
8. Эпидемиология
1. Эволюция
9. История
10. Исследования муковисцидоза
1. Малые молекулы
2. Другое

Признаки и симптомы

Основные признаки и симптомы муковисцидоза: соленая на вкус кожа, плохой рост и недостаточная прибавка веса при нормальном питании, скопление липкой, густой слизи, частые инфекционные поражения грудной клетки и кашель или одышка. Мужчины могут стать бесплодными в связи с врожденным отсутствием семявыносящих протоков. Симптомы зачастую возникают в младенческом и детском возрасте, например, кишечная непроходимость из-за мекония у новорожденных. Взрослея, дети должны учиться освобождать слизь в альвеолах. Ресничные эпителиальные клетки у человека имеют мутированный белок, что приводит к выработке аномально вязкой слизи. Плохой рост у детей, как правило, проявляется в виде неспособности набрать вес или рост, по сравнению со сверстниками, и иногда не диагностируется, пока не начнет исследоваться проблема слабого роста. Причины недостаточности роста многофакторные и среди них хронические легочные инфекции, слабое усвоение питательных веществ через ЖКТ и увеличение метаболической потребности из-за хронического заболевания.

В редких случаях кистозный фиброз может проявляться как нарушения свертывающей системы крови. Витамин К обычно всасывается из грудного молока, детского питания, а позже твердой пищи. Это поглощение нарушается у некоторых пациентов с муковисцидозом. Особенной чувствительностью к расстройствам поглощения витамина К отличаются маленькие дети, потому что через плаценту проникает лишь очень небольшое количество витамина К, оставляя ребенка с очень низким резервом и ограниченной способностью после рождения поглощать витамин К из пищевых источников. Поскольку факторы свертывания II, VII, IX и X являются витамин К-зависимыми, низкие уровни витамина К могут привести к проблемам свертывания. Следовательно, когда у ребенка появляются необъяснимые синяки, возможно, целесообразно, оценить коагуляцию, чтобы определить, есть ли основное заболевание.

Легкие и носовые пазухи

Болезнь легких обусловлена закупоркой дыхательных путей из-за накопления слизи, снижения мукоцилиарного клиренса и развивающегося в результате воспаления. Воспалительные и инфекционные процессы приводят к травмам и структурным изменениям в легких, из-за чего появляются различные симптомы. На ранних стадиях распространены непрерывный кашель, обильная слизь и снижение способности тренироваться. Многие симптомы возникают, когда бактерии, обычно обитающие в густой слизи, начинают бесконтрольно расти и вызывают пневмонию. Трудности дыхания еще больше усугубляются на более поздних стадиях заболевания в связи с изменениями в архитектуре легких, такими как патологии в основных дыхательных путях (бронхоэктаз). Среди других симптомов – кашель с кровью (кровохарканье), сердечная недостаточность, повышенное кровяное давление в легких (легочная гипертензия), трудности с получением достаточного объема кислорода в организме (гипоксия) и дыхательная недостаточность, требующая поддержку с помощью дыхательных масок, таких как аппараты двухфазной вентиляции или вентиляторы. Золотистый стафилококк, синегнойная палочка и гемофильная палочка – это три наиболее распространенных возбудителя инфекций легких у больных с муковисцидозом. Помимо типичных бактериальных инфекций, у людей с этой патологией чаще развиваются другие виды болезней легких. Среди них аллергический бронхолегочной аспергиллез, при котором ухудшение проблем с дыханием обусловлено реакцией организма на распространенный грибок Aspergillus fumigatus. Другая инфекция – комплекс Mycobacterium avium, группа бактерий, связанных с туберкулезом, которая может вызвать многочисленные повреждения легких и на обычные антибиотики не реагирует.

Слизь в носовых пазухах густая и может вызывать блокировку пазух, что приводит к инфекции. Это может привести к боли в лице, жару, выделениям из носа, головным болям. У людей с муковисцидозом может развиться гипертрофия носовых тканей (носовые полипы) в связи с воспалением из-за хронических инфекций пазух. Периодические полипы в придаточных пазухах носа могут возникать в целых у 10-25% пациентов с заболеванием. Эти полипы могут преграждать носовые проходы и усилить трудности с дыханием.

Кардиореспираторные осложнения представляются наиболее распространенной причиной смерти (~ 80%) у пациентов в большинстве специализированных центров в США.

Желудочно-кишечный тракт

До пренатального и неонатального скрининга муковисцидоз часто диагностируется, если у новорожденного не отходит стул (меконий). Кишечник может оказаться полностью заблокированным меконием, что вызывает серьезное заболевание. Это состояние, которое называется мекониевая непроходимость кишечника, отмечено у 5-10% новорожденных с муковисцидозом. Кроме того, выступ внутренних ректальных мембран (выпадение прямой кишки) более распространен, возникая у 10% детей с этой патологией, что объясняется увеличением объема каловых масс, недоеданием и увеличением внутрибрюшного давления из-за кашля.

Густая слизь, обнаруживаемая в легких, имеет аналог в виде сгущенных выделений в поджелудочной железе. Этот орган несет ответственность за выработку пищеварительных соков, которые способствуют распаду пищи. Этими выделениями блокируется экзокринное движение пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку, что становится причиной необратимого повреждения поджелудочной железы, сопровождающегося часто болезненным воспалением (панкреатит). В запущенных случаях поджелудочная железа полностью блокируется, как правило, у детей старшего возраста или подростков. В результате развивается атрофия желез внешней секреции и прогрессивный фиброз.

Из-за отсутствия пищеварительных ферментов затрудняется поглощение питательные веществ с последующим их выделением в кале, это расстройство известно как мальабсорбция. Нарушение всасывания становится причиной недостаточности питания и низким темпам роста и развития из-за потери калорий. Развивающаяся в результате этого гипопротеинемия может быть достаточно серьезной, чтобы вызвать общий отек. Люди с муковисцидозом также сталкиваются с трудностями поглощения жирорастворимых витаминов A, D, Е и К.

Помимо проблем с поджелудочной железой, люди с кистозным фиброзом испытывают изжогу, закупорку кишечника из-за врастания тканей и запор. У людей старшего возраста с муковисцидозом может возникнуть синдром дистальной кишечной обструкции, когда утолщенные каловые массы становятся причиной кишечной закупорки.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы возникает у большинства (85- 90%) пациентов с данным заболеванием. По большей части это обусловлено серьезными мутациями CFTR, когда оба аллельных гена абсолютно нефункциональны (как ΔF508 / ΔF508). Такую патологию можно встретить у 10- 15% пациентов с одной «серьезной» и одной «легкой» мутацией CFTR, когда активность CFTR так же слаба, или с двумя «легкими» мутациями CFTR. В таких менее серьезных случаях поджелудочная экзокринная функция пока еще достаточна, не требуя введения ферментных добавок. Обычно других осложнений ЖКТ у фенотипов с достаточной функцией поджелудочной железы нет, и такие лица, как правило, отлично растут и развиваются. Однако в подмножестве лиц с муковисцидозом и достаточной функцией поджелудочной железы может развиться идиопатический хронический панкреатит, который ассоциируется с периодическими болями в животе и угрожающими жизни осложнениями.

Густые выделения также могут вызвать проблемы с печенью у таких больных. Желчь, выделяемая печенью, способствуя пищеварению, может блокировать желчные протоки, что ведет к повреждению печени. В какой-то момент это может привести к образованию рубцов и узелков (цирроз). Печень не способна вывести токсины из крови и не производит важные белки, например, ответственные за свертывание крови. Недуги печени являются третьей самой распространенной причиной летального исхода, связанного с муковисцидозом.

Эндокринная система

В поджелудочной железе содержатся островки Лангерганса, ответственные за инсулин, гормон, помогающий регулировать уровень глюкозы в крови. При повреждениях поджелудочной железы островковые клетки могут исчезать, что приводит к развитию типа диабета, уникального для людей с этим недугом. Этот муковисцидоз-ассоциированный диабет имеет общие характеристики с диабетом I и II типов, и является одним из главных нелегочных осложнений муковисцидоза. Витамин D участвует в регулировании кальция и фосфата. Нарушенное поглощение витамина D из рациона из-за нарушений всасывания может стать причиной остеопороза, заболевания костей, в случае которого ослабленные кости чаще ломаются. Кроме того, у людей с муковисцидозом часто развивается утолщение фаланг пальцев на руках и ногах из-за эффектов хронического заболевания и пониженного содержания в тканях кислорода.

Бесплодие

Бесплодие поражает в равной степени мужчин и женщин. Как минимум, 97% мужчин с муковисцидозом страдают бесплодием, но они не стерильные и могут иметь детей посредством вспомогательных репродуктивных технологий. Основная причина бесплодия у мужчин с муковисцидозом – это отсутствие с рождения семявыносящих протоков (которые обычно соединяют яички с каналами эякуляции члена), но у этого также, возможно, есть другие механизмы, такие как отсутствие спермы, тератоспермия и малое количество сперматозоидов с плохой подвижностью. У многих мужчин, у которых выявлено с рождения семявыносящих протоков при оценке бесплодия, имеется мягкая, ранее не диагностируется форма муковисцидоза. Примерно 20% женщин с этим заболеванием сталкиваются с трудностями с рождаемостью, связанными с густой цервикальной слизью или недоеданием. В сложных случаях из-за недоедания нарушается овуляция, что становится причиной аменореи.

Видео о муковисцидозе

Причина муковисцидоза

Муковисцидоз обусловлен мутацией в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Наиболее распространенной мутацией, ΔF508, служит удаление (Δ означает удаление) трех нуклеотидов, что приводит к потере фенилаланина (аминокислота) в позиции 508 на белке. Эта мутация повинна в двух третях (66-70%) случаев муковисцидоза в мире. Однако существует более 1500 других мутаций, потенциально становящиеся причиной этого заболевания. Хотя у большинства людей имеются две функциональные копии (аллели) гена CFTR, только один нужен для защиты от муковисцидоза. Он развивается, когда ни одна аллель не способна произвести функциональный белок CFTR. В связи с этим, муковисцидоз определяется как аутосомно-рецессивное заболевание.

Ген CFTR, обнаруженный в локусе q31.2 хромосомы 7, длиной 230000 пар оснований, создает белок, длина которого 1480 аминокислот. Более конкретно расположение между базовой парой 117120016 и 117308718 на длинном плече хромосомы 7, региона 3, группы 1, к югу от полосы 2, представлено в виде 7q31.2. Конструктивно CFTR представляет собой разновидность гена ABC. Продуктом этого гена (CFTR) является канал иона хлорида, важный для выработки пота, слизи и пищеварительных соков. В этом белке содержатся два АТФ-гидролизирующих домена, которые позволяет белкам использовать энергию в форме АТФ. Помимо этого, он обладает двумя областями в составе 6-альфа каждая, что позволяет белку пересечь клеточную мембрану. Посредством регулирующего связывающего участка на белке активируется фосфорилирование, в основном при помощи цАМФ-зависимой протеинкиназы. Карбоксильный терминал белка крепится к цитоскелету посредством взаимодействия домена PDZ.

К тому же, обнаруживается все больше доказательств в пользу того, что частота и тяжесть заболевания модулируются генетическими модификаторами, а не только CFTR. Одним из примеров служит маннан-связывающий лектин, который участвует во врожденном иммунитете путем содействия фагоцитозу микроорганизмов. Полиморфизмы одного или обоих аллелей маннан-связывающего лектина, которые приводят к сокращению уровня циркулирующих белков, связаны с повышенным в 3 раза риском легочных болезней в конечной стадии, а также увеличением нагрузки от хронических инфекций, вызванных бактериями.

Патофизиология

Белок CFTR является канальным белком, который контролирует поток ионов Н2 и Cl- в клетки и из клеток внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, ионы свободно перетекают в клетки и из них. Однако, когда белок CFTR неисправен, эти ионы не могут вытекать из клетки из-за заблокированного канала. Это вызывает кистозный фиброз, характеризующийся скоплением густой слизи в легких.

В гене CFTR есть несколько мутаций, и различные дефекты в этом белке вызваны различными мутациями, что иногда приводит к более легким или более серьезным заболеваниям. Эти белковые дефекты также являются мишенями для лекарств, которые могут иногда восстановить их функцию. В мутации ΔF508-CFTR, имеющаяся у >90% пациентов в США, создается белок, который сворачивается нормально и разлагается клеткой. В других мутациях появляются белки, которые слишком короткие (усеченные), так как производство закончилось преждевременно. Другие мутации дают белки, которые не используют нормально энергию, не позволяют хлориду, йодиду и роданиду пересекать мембраны надлежащим образом, деградируют быстрее обычного. Из-за мутаций также может сократиться число производимых копий белка CFTR.

Созданный этим геном белок прикрепляется к наружной мембране клеток легких, потовых желез, поджелудочной железы и прочих оставшихся экзокринных желез в организме. Эта мембрана охватывается белком, который функционирует в качестве канала, соединяющего клеточную внутреннюю часть (цитоплазму) с жидкостью вокруг нее. Этот канал в основном несет ответственность за контроль движения галогенов из клетки наружу. Однако в потовых железах он облегчает движение хлорида от потового канала в цитоплазму. Когда белок CFTR не ресорбирует ионы в потовых желеах, хлорид и тиоцианат, выпущенные из потовых желез, оказываются захваченными внутри каналов и перекачиваются на кожу. Кроме того, гипотиоцианит, OSCN, не может быть произведен посредством системы иммунной защиты. Так как хлорид заряжен отрицательно, это создает разницу в электрическом потенциале снаружи и внутри клетки, заставляя катионы пересекаться с клеткой. Натрий – это более всего распространенный катион во внеклеточном пространстве. Избыток хлора в потовых железах предотвращает резорбцию натрия эпителиальными натриевыми каналами, а в сочетаним натрия и хлора создается соль, которая теряется в большом количестве с потом у людей с муковисцидозом. Эта потерянная соль является основой для потовой пробы.

Большинство повреждений при муковисцидозе связано с закупоркой узких проходов пораженных органов толщенными выделениями. Такие своеобразные преграды становятся причиной изменения архитектуры и инфекции в легких, повреждений скопившихся пищеварительных ферментов в поджелудочной железе, блокирования кишечника утолщенными фекалиями и т.д. В нескольких существующих теориях предполагаются клинические эффекты, обусловленные дефектами в белке и функции клетки. Согласно одной из теорий, при отсутствии галогена и псевдогалогена (в основном хлорида, иодида и роданида), выходящих через белок CFTR, в легких накапливается более вязкая, богатая питательными веществами слизь, позволяя бактериям укрываться от иммунной системы организма. По другой теории, в связи со сбоем белка CFTR парадоксально увеличивается поглощение натрия и хлорида, и в результате повышается реабсорбция воды, создавая дегидратированную и сгущенную слизь. Также выдвигаются предположения, что из-за неправильного движения хлорида из клетки начинается обезвоживание слизи, выделений поджелудочной железы, желчи и т.д.

Хронические инфекции

У лиц с муковисцидозом легкие колонизированы и инфицированы бактериями уже с раннего возраста. Эти бактерии, которые зачастую распространяются среди лиц с этим заболеванием, процветают в сгущенной слизи, которая скапливается в мелких дыхательных путях легких. Эта слизь приводит к образованию бактериальной микросреды, известной как биопленка, которая затрудняет проникновение иммунных клеток и антибиотиков. Легкие неоднократно повреждаются вязким секретом и стойкими респираторными инфекциями, и эти повреждения постепенно переделывая дыхательные пути, что делает искоренение инфекций еще более трудным.

Далее виды бактерий и их индивидуальные характеристики у таких больных меняются. На начальном этапе распространенные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, колонизируют и инфицируют легкие. В конце концов, доминирует Pseudomonas aeruginosa (а иногда и Pseudomonas aeruginosa). К 18-летнего возрасту 80% пациентов с классическим муковисцидозом становятся пристанищем для P.aeruginosa, а 3,5% - для B. cepacia. Попав в легкие, бактерии подстраиваются под окружающую среду и вырабатывают устойчивость к чаще всего применяемым антибиотикам. У Pseudomonas могут появиться особые характеристики, позволяющие формировать крупные колонии, известные как «слизистые» Pseudomonas, редко встречающиеся у людей без муковисцидоза.

Один из способов распространения инфекции является передача между различными лицами с заболеванием. В прошлом, такие больные часто отправлялись в летние лагери и участвовали в других развлекательных мероприятиях. В больницах объединяли больных с муковисцидозом в общих зонах и общее оборудование (например, распылители), не стерилизовались между разными пациентами. В результате среди групп пациентов передавались более опасные штаммы бактерий. Поэтому теперь люди с муковисцидозом обычно изолированы друг от друга в медицинских учреждениях, а медицинским работникам рекомендуется носить халаты и перчатки при обследовании таких пациентов, чтобы ограничить распространение вирулентных штаммов бактерий.

У пациентов с муковисцидозом дыхательные пути могут быть хронически колонизированы нитчатыми грибками (например, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum) и/или дрожжами (например, Candida Albicans); другие нитевидные грибки, реже изолированные, включают Aspergillus nidulans и Aspergillus flavus (временно пребывают в дыхательных путях при муковисцидозе), Exophiala dermatitidis и Scedosporium prolificans (хронически колонизирующие дыхательные пути); некоторые нитчатые грибы Penicillium, как Penicillium emersonii и Acrophialophora fusispora, встречаются у пациентов почти исключительно в контексте данного заболевания. Дефектный мукоцилиарный клиренс, характерный для муковисцидоза, связан с местными иммунологическими нарушениями. Кроме того, длительное лечение антибиотиками и применение кортикостероидов могут также способствовать росту грибков. Хотя клиническое значение грибковой колонизации дыхательных путей до сих пор является предметом дискуссий, нитевидные грибы могут способствовать местной воспалительной реакции и, следовательно, возрастающему ухудшению функции легких, как это часто бывает с аллергическим бронхо-легочным аспергиллезом (АБЛА), наиболее распространенным грибковым заболеванием в контексте муковисцидоза с участием Th2-обосредованной иммунной реакцией на Aspergillus.

Диагностика и контроль

Муковисцидоз может быть диагностирован посредством многих различных методов, включая скрининг новорожденных, потовую пробу и генетическое тестирование. Согласно данным 2006 г., 10% случаев в США диагностируется вскоре после рождения в рамках национальной программы скрининга новорожденных. В таком скрининге первоначально измеряется повышенная концентрация в крови иммунореактивного трипсиногена. Младенцы с отклоняющимися от нормы результатами скрининга нужна потовая проба для подтверждения диагноза. Очень часто сам родитель ставит диагноз, обнаружив соленый вкус кожи у младенца. Уровни трипсиногена могут быть повышены у людей, имеющих одну мутировавшую копию гена CFTR (переносчики), либо, в редких случаях, у людей с двумя нормальными копиями гена CFTR. В связи с такими ложными срабатываниями скрининг у новорожденных может быть спорным. В большинстве стран скрининг новорожденных в обычном порядке не проводится. Таким образом, большинству людей диагноз ставится после появления симптомов (например, синусно-пульмональные болезни и проявления муковисцидоза). Наиболее часто используемая форма тестирования – это потовая проба. Проба предполагает применение лекарства (пилокарпин), которое стимулирует потоотделение. Лекарство проникает через кожу при помощи электрофореза, в котором один электрод накладывается на нанесенный препарат и электрический ток передается в другой электрод на коже. Полученный пот затем собирается на фильтровальной бумаге или в капиллярной трубке и анализируется на отклоняющееся от нормы количество натрия и хлорида. У людей с патологией увеличено содержание в поту натрия и хлора. Однако в их слюне и слизи содержится меньше тиоцианата и гипотиоцианита. Муковисцидоз также можно диагностировать с помощью идентификации мутаций в гене CFTR.

Люди с муковисцидозом могут быть внесены в реестр заболеваний, благодаря чему исследователи и врачи могут следить за результатами здоровья и определять кандидатов для клинических испытаний.

Пренатальный скрининг

Пары, которые ждут ребенка или планируют беременность, проходят тестирование на наличие мутаций гена CFTR, пытаясь определить риск того, что у ребенка будет кистозный фиброз. Тестирование обычно выполняется сначала у одного или обоих родителей, и, если риск высок, делается анализ плода. ACOG (Американский колледж акушеров и гинекологов) рекомендует парам, которые имеют личную или семейную историю муковисцидоза, переносчикам проходить тестирование.

Поскольку для развития муковисцидоза у плода требуется, чтобы каждый родитель передал мутировавшую копию гена CFTR, и тестирование на болезнь дорого, оно часто проводится первоначально у одного из родителей. Если тестирование показывает, что родитель является носителем мутации гена CFTR, проводится тест у другого родителя, чтобы рассчитать риск того, что их дети родятся с муковисцидозом. Эта патология может привести к тысячи различных мутаций, а по данным 2006 г., проверить каждую из них не представляется возможным. Большинство коммерчески доступных анализов крови для поиска самых распространенных мутаций, например, ΔF508, обнаруживают 32 или меньше разнообразных мутаций. Если в семье имеется известная необычная мутация, может быть выполнен специфический скрининг этой мутации. Так как не все известные мутации обнаруживаются в современных тестах, отрицательный анализ скрининга не гарантирует, что у ребенка не будет муковисцидоза.

У беременных анализ может быть выполнен на плаценте (взятие образцов ворсинок хориона) или жидкости вокруг плода (амниоцентез). При этом биопсия хориона несет риск гибели плода в 1 из 100 случаев, для амниоцентеза этот риск составляет 1 из 200. По результатам недавнего исследования, это может быть намного ниже, примерно 1 из 1600.

Лечение муковисцидоза

Хотя лечения муковисцидоза нет, разработаны некоторые методы. Контроль муковисцидоза значительно улучшился за последние 70 лет. В то время как дети, рожденные с этой патологией 70 лет назад, скорей всего, не дожили бы до 1 года, сегодня они, вероятно, доживут до зрелого возраста. Благодаря последним достижениям в сфере терапии муковисцидоза привели к тому, что человек с ним может жить полной жизнью, в меньшей степени обремененный своим состоянием. Основы контроля заболевания – это активное лечение инфекций дыхательных путей, поощрение соблюдения правильного рациона и активного образа жизни. Легочная реабилитация в данном случае продолжается на протяжении всей жизни человека, и она служит залогом максимальной функции органа и, как следствие, качества жизни. Современные методы лечения в лучшем случае сдерживают ослабление функции органа. Из-за широкого разнообразия симптомов заболевания, лечение, как правило, осуществляется в специализированных междисциплинарных центрах, и с учетом индивидуальных характеристик. Терапия направлена на легкие, ЖКТ (в том числе добавки ферментов поджелудочной железы), половую систему (в том числе вспомогательные репродуктивные технологии) и психологическую поддержку.

Наиболее последовательным аспектом терапии при муковисцидозе является ограничение и лечение повреждений легких, вызванных инфекцией и сгущенной слизью, ориентируясь на поддержание качества жизни. Вводимые внутривенно, путем ингаляций и перорально антибиотики применяются для лечения острых и хронических инфекций. В механических устройствах и ингаляторах используются препараты, чтобы изменить и очистить густую слизь. Эти методы, хотя и эффективные, могут потребовать много времени.

Антибиотики

Многие люди с муковисцидозом постоянно принимают один или несколько антибиотиков, даже когда здоровы, чтобы подавить профилактически инфекцию. Абсолютная потребность в антибиотиках возникает, когда подозревается пневмония или произошло заметное снижение легочной функции. Обычно они выбираются, исходя из результатов анализа мокроты и прошлой реакции человека. При такой длительной терапии нередко требуется госпитализация и установка постоянной внутривенной линии, например, центрального венозного катетера. Ингаляционная антибактериальная терапия с использованием тобрамицина, колистина и азтреонама часто проводится в течение нескольких месяцев, для улучшения функции легких, препятствуя росту колоний бактерий. Она способствует функции легких посредством борьбы с инфекцией, но также имеет и существенные недостатки, такие как развитие устойчивости к антибиотику, шум в ушах и изменения голоса. Пероральные антибиотики, например, ципрофлоксацин или азитромицин, предотвращают заражение или контролируют текущие инфекции. Аминогликозиды (например, тобрамицин ) могут привести к потере слуха, повреждению системы баланса внутреннего уха или проблемам с почками при долгосрочном использовании. Для предотвращения этих нежелательных эффектов содержание антибиотиков в крови регулярно измеряется и соответствующим образом корректируется.

Другие методы лечения легочных заболеваний

Разные механические методы используются для вытеснения мокроты и стимуляции ее отхаркивание. В больницах используется грудная физиотерапия; терапевт простукивает грудь человека своей рукой по нескольку раз в день, чтобы смягчить секрет. Устройства, воссоздающие эту перкуссионную терапию, это жилет ThAIRapy и внутрилегочные ударные вентиляторы. В новых методах, таких как двухфазная кирасная вентиляция, и связанный режим клиренса в таких устройствах, интегрируют фазу помощи при кашле, а также фазу колебания, чтобы выбить выделения. Это портативные и адаптированные для домашнего применения устройства.

Аэрозольные лекарства, которые помогают разжижить секрет, это дорназа альфа и гипертонический раствор. Дорназа – это рекомбинантная человеческая деэоксирибонуклеаза, которая расщепляет в мокроте ДНК, тем самым уменьшая ее вязкость. Денуфозол является исследуемым препаратом, при помощи которого открывается альтернативный канал хлорида, помогая разжижить слизь. Неясно, полезны ли ингаляционные кортикостероиды.

По мере ухудшения заболевания легких может стать необходимой механическая поддержка дыхания. Больным, возможно, потребуется надевать на ночь специальные маски, которые помогают проталкивать воздух в легкие. Такие аппараты, известные как двухфазные вентиляторы, предотвращают во время сна низкий уровень кислорода в крови. Они также могут быть использованы при физической терапии для усиления очистки от мокроты. Во время тяжелой болезни в горле пациента могут быть размещены трубки (процедура, известная как трахеостомия), чтобы поддерживать дыхание с помощью вентилятора.

Что касается детей, то по данным предварительных исследований, массаж может не только помочь больным, но и улучшить качество жизни семей. Неясно, какой эффект оказывает пневмококковая вакцинация, поскольку она не была изучена (данные 2014 г.).

Трансплантация

Трансплантация легких зачастую необходима лицам с муковисцидозом, так как снижается функция легких и толерантность к физической нагрузке. Хотя трансплантация одного легкого возможна при других заболеваниях, людям с муковисцидозом следует заменить оба легких, потому что оставшееся легкое может содержать бактерии, которые способны заразить пересаженное легкое. Для облегчения заболевания печени и/или сахарного диабета может быть выполнена трансплантация поджелудочной железы или печени. Трансплантация легких рассматривается, когда функция легких снижается до точки, когда требуется помощь механических устройств или чье-то выживание оказывается под угрозой.

Другие аспекты

Новорожденным с кишечной непроходимостью, как правило, требуется хирургическое вмешательство, тогда как взрослым с синдромом дистальной кишечной обструкции обычно нет. Благодаря лечению недостаточности поджелудочной железы при помощи замены недостающих пищеварительных ферментов двенадцатиперстная кишка начинает усваивать правильно витамины и питательные вещества, которые в противном случае были бы выведены с фекалиями. Тем не менее, остается неясным, какова наилучшая дозировка и форма замены поджелудочного фермента, это же относится к рискам и долгосрочной эффективности такого метода лечения.

Пока масштабные исследования распространенности атеросклероза и ишемической болезни сердца среди взрослых с муковисцидозом не проводились. Это, вероятно, связано с тем, что подавляющее большинство таких больных не живут достаточно долго, чтобы у них развились клинически значимый атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.

Диабет считается самым распространенным нелегочным осложнением муковисцидоза. Он смешивает черты диабета I и II типов и признается в качестве самостоятельной единицы, муковисцидоз-опосредованный диабет. Хотя иногда применяются антидиабетические препараты, единственный рекомендуемый метод лечения – это инъекции инсулина или инсулиновая помпа, при этом в отличие от диабета I и II типов ограничения в питании не рекомендуются.

Развитие остеопороза можно избежать при помощи повышенного потребления витамина D и кальция, и можно лечить с помощью бисфосфонатов, хотя побочные эффекты могут быть проблемой. Слабый рост можно предотвратить путем введения питательной трубки для повышения числа калорий посредством дополнительного питания или инъекции гормона роста.

Инфекции пазух лечатся длительными курсами антибиотиков. Из-за развития полипов или другие хронических изменений в носовых проходах поток воздуха через нос может серьезно ограничиться, и обоняние со временем ослабляется. Часто проводится операция для устранения препятствия в носу и ограничения новых случаев заражения. Для уменьшения воспаления носа используются носовые стероиды, такие как флутиказон.

Женское бесплодие можно преодолеть с помощью технологий воспроизводства, в частности, методов переноса эмбрионов. Бесплодие у мужчин, обусловленное отсутствием семявыносящих протоков, может быть преодолено посредством получение сперматозоидов из яичка (TESE), сбора сперматозоидов напряму. из яичек. В случае слишком небольшого количества сперматозоидов в собранном образце для вероятного спонтанного оплодотворения может быть выполнена интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов. Воспроизводство с участием третьей стороны – другая возможность для женщин с муковисцидозом. Неясно, влияют ли на результаты антиоксиданты.

Прогноз

Прогноз для муковисцидоза был улучшен за счет ранней диагностики путем скрининга, лучшего лечения и доступа к медицинской помощи. В 1959 г. возраст выживания детей с муковисцидозом в США в среднем составлял 6 месяцев. В 2010 г. выживание оценивалось в 37 лет для женщин и 40 – для мужчин. В Канаде медиана выживаемости увеличилась от 24 лет в 1982 г. до 47,7 в 2007 г.

Из тех больных муковисцидозом, которым исполнилось более 18 лет по состоянию на 2009 г., 92% имеют среднее образование, 67% имели, по крайней мере, высшее образование, 15% стали инвалидами и 9% были безработными, 56% были одинокими и 39% состояли в браки или проживали с партнером. В России в целом средний возраст пациентов составляет 25 лет, что обусловлено отсутствием или высокой стоимостью лекарств и тем фактом, что не выполняется трансплантация легких.

Качество жизни

Хронические недуги могут с большим трудом поддаваться лечению. Муковисцидоз является хронической болезнью, влияющей на пищеварительную и дыхательную системы, приводя к общему недостатку питания и хроническим респираторным инфекциям. Густые выделения закупоривают дыхательные пути в легких, что часто вызывает воспаление и тяжелые легочные инфекции. При отклонениях болезнь влияет на качество жизни человека с муковисцидозом и их способности выполнять повседневные задачи. Пациентам с этим заболеванием важно понять отрицательную связь хронических болезней с качеством жизни. По утверждению Шмитца и Голдбека (2006 г.), факт, что муковисцидоз значительно увеличивает эмоциональный стресс индивидуума и семьи, а также необходимое ежедневное лечение могут иметь дальнейшее негативное воздействие на качество жизни. Тем не менее, Хэйвермэнс и коллеги (2006 г.) показали, что молодые амбулаторные пациенты с муковисцидозом, которые принимали участие в опросе CFQ-R, опережали своих родителей по некоторым аспектам качества жизни. Таким образом, амбулаторные пациенты с муковисцидозом имеют более позитивный взгляд по отношению к себе. Кроме того, множество способов может улучшить качество жизни у пациентов с этим недугом. Тренировки способствуют увеличению функции легких. Интеграция режима упражнений в повседневную жизнь пациента с муковисцидозом может улучшить качество жизни в значительной степени. Определенного метода окончательного лечения муковисцидоза нет. Тем не менее, применяются различные препараты, например, муколитики, бронходилататоры, стероиды и антибиотики, цель которых – разжижить слизь, расширить дыхательные пути, уменьшить воспаление и бороться с инфекциями легких.

Эпидемиология

Среди людей европейского происхождения муковисцидоз – это самое распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее жизнь. В США муковисцидоз имеется примерно у 30 тыс. людей. Большинству из них диагноз был поставлен в возрасте 6 месяцев. В Канаде насчитывается около 4000 людей с этим заболеванием. Ирландия имеет самый высокий показатель распространенности в мире кистозного фиброза, 1 к 1353.

С технической точки зрения, это редкая болезнь, однако, муковисцидоз считается одним из самых распространенных генетических заболеваний, сокращающих жизнь. Больше всего он распространен среди наций западного мира. Исключение составляет Финляндия, где только у 1 из 80 человек есть мутация гена. По утверждениям ВОЗ, в Европейском Союзе муковисцидозом поражен 1 из 2000-3000 новорожденных.

Муковисцидоз в равной степени диагностируется у мужчин и женщин. Согласно данным, у мужчин продолжительность жизни больше, чем у женщин, но причины этого пока неясны. Однако последние исследования показывают, что этот гендерный разрыв может не существовать более, возможно, из-за улучшений в учреждениях здравоохранения, а в недавнем исследовании в Ирландии выявлена связь между женским гормоном эстрогеном и неблагоприятными исходами при муковисцидозе.

Распределение аллелей муковисцидоза варьируется среди населения. Частота носителей ΔF508 оценивается в 1:200 в северной Швеции, 1: 143 в Литве и 1:38 в Дании. Среди 171151 финнов и саамов не обнаружены носители ΔF508. ΔF508 имеет место в Финляндии, но это аллель там невелика. В Финляндии муковисцидоз обнаружен лишь в 20 семьях.

Эволюция

По оценкам, мутации ΔF508 уже около 52000 лет. Были выдвинуты многочисленные гипотезы, почему такая смертоносная мутация сохраняется и распространена среди человеческой популяции. Другие распространенные аутосомно-рецессивные заболевания, например, серповидно-клеточная анемия, были признаны защитниками носителей от других заболеваний, эта концепция известна как гетерозиготное преимущество. Устойчивость к следующим болезням была предложена в качестве возможных источников гетерозиготного преимущества:

Холера: после открытия, что холерному токсину требуются нормальные белки CFTR хозяина, чтобы должным образом функционировать, было выдвинуто предположение, что носители мутировавшего гена CFTR отличаются сопротивлением к холере и другим причинам диареи. В дальнейших исследованиях эта гипотеза подтверждена не была.

Брюшной тиф: нормальные белки CFTR также имеют большое значение для внедрения Salmonella Typhi в клетки, что указывает на то, что носители мутантных генов CFTR могут отличаться устойчивостью к брюшному тифу. Исследования в естественных условиях до сих пор это не подтвердили. Кроме того, сложно объяснить, почему распространенность муковисцидоза за пределами Европы, в местах с эндемией холеры и брюшного тифа, столь низка.

Диарея: по другим предположениям, распространенность муковисцидоза в Европе можно связать с развитием одомашнивания крупного рогатого скота. Согласно этой гипотезы, носители одной хромосомы-мутанта CFTR отличаются некоторой защитой от диареи, вызванной лактозной непереносимостью, до появления мутаций, создающих переносимость лактозы.

Туберкулез: другим возможным объяснением является то, что носители гена могут иметь некоторое сопротивление к туберкулезу.

История

Предполагается, что муковисцидоз появился около 3000 г. до н.э. из-за переселения народов, мутаций генов и новых условий питания. Несмотря на то, что весь клинический спектр болезни не был признан до 1930 г., некоторые аспекты его были определены гораздо раньше. В самом деле, в немецкой и швейцарской литературе XVIII в. есть предупреждение: «Горе тому ребенку, чья кожа соленая на вкус при поцелуе, ибо он проклят и должен вскоре умереть», признавая ассоциации между потерей солей при муковисцидозе и болезнью.

В XIX в. Карл фон Рокитанский описал случай смерти плода с мекониевым перитонитом, осложнением мекониевой непроходимости, связанной с кистозным фиброзом. В 1905 г. Карл Ландштейнер впервые описал мекониевую непроходимость. В 1936 г. в статье Гвидо Фанкони была описана связь между целиакией, кистозным фиброзом поджелудочной железы и бронхитом.

В 1938 г. Дороти Хэнсайн Андерсен опубликовала статью «Кистозный фиброз поджелудочной железы и ее связь с целиакией: клинико-патологические исследования» в издании American Journal of Diseases of Children. Она первой описала характерный кистозный фиброз поджелудочной железы и соотнесла его с сопутствующими заболеваниями легких и кишечника. Она также предположила, что муковисцидоз является рецессивным заболеванием и впервые использовала замену поджелудочного фермента для лечения заболевших детей. В 1952 г. нарушения в электролитах пота обнаружил Пол ди Сант Агнес. Потом был разработан тест, который в течение ближайшего десятилетия значительно улучшили.

Первая связь между муковисцидозом и другим маркером (пароксоназа) была обнаружена в 1985 г. Хансом Айбергом, указывая, что для болезни существует только один локус. В 1988 г. первая мутация для муковисцидоза, ΔF508, была обнаружена Фрэнсис Коллинз, Джон Р. Риорданом и Лап-Чи Цуем на 7-ой хромосоме. В последующих исследованиях было выявлено более 1000 разнообразных мутаций, вызывающих это заболевание.

Так как мутации в гене CFTR обычно небольшие, при помощи классических методов генетики не удалось определить точно мутировавший ген. При использовании белковых маркеров, исследований гена-связи удалось картировать мутации на хромосоме 7. Затем были использованы техники хромосомных пробегов и прыжков для выявления и определения последовательности гена. В 1989 г. команда исследователей во главе с Лап-Чи Цуем в детской больнице в Торонто обнаружила ген, ответственный за муковисцидоз. Он представляет собой классический пример того, как генетическое заболевание человека было выяснено строго при помощи процесса передовой генетики.

Исследования муковисцидоза

Генная терапия изучалась в качестве потенциального метода лечения муковисцидоза. Данные исследований не поддерживают ее использование, так как результаты, изученные в этих исследованиях, не имели клинической значимости.

В идеале в генной терапии нормальная копия гена CFTR помещается в пораженные клетки. Перенос нормального гена CFTR в пораженные клетки эпителия приведет к производству функционального CFTR во всех клетках-мишенях, при отсутствии побочных реакций или воспалительной реакции. Исследования показали, что для предотвращения проявлений муковисцидоза в легких, требуется всего 5-10% обычного объема экспрессии. Несколько подходов были испытаны для переноса генов, такие как липосомы и вирусные векторы в животных моделях и клинические испытания. Тем не менее, оба метода оказались относительно неэффективными лечебными вариантами. Основная причина заключается в том, что очень немногие клетки принимают вектор и экспрессирует ген, так что эффекта у лечения мало. Кроме того, в кДНК рекомбинации были отмечены проблемы, то есть ген, введенный при обработке, становится неиспользуемым. Было проведено функциональное восстановление в культуре CFTR посредством CRISPR/Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток у больных муковисцидозом.

Малые молекулы

Ряд малых молекул, которые направлены на компенсацию различных мутаций гена CFTR, находятся в стадии разработки. Один подход заключается в разработке лекарственных средств, которые получают рибосомы, чтобы преодолеть стоп-кодон и синтезировать белок CFTR полной длины. Около 10% случаев муковисцидоза являются результатом преждевременного стоп-кодона в ДНК, что приводит к раннему прекращению синтеза белка и появлению усеченных белков. Эти препараты нацелены на нонсенс-мутации, такие как G542X, которая состоит из аминокислоты глицина в позиции 542, заменяемой стоп-кодоном. Антибиотики аминогликозиды препятствуют синтезу белка и исправлению ошибок. В некоторых случаях они способны привести к тому, что клетка преодолевает преждевременный стоп-кодон, вставляя случайную аминокислоту, тем самым позволяя экспрессию полноразмерного белка. Аминогликозид гентамицин был использован для лечения клеток легких у пациентов с муковисцидозом в лаборатории, чтобы заставить клетки выращивать белки полной длины. Другой препарат, направленный на нонсенс-мутации, это аталурен, который проходил фазу III клинических испытаний в октябре 2011 г.

Ивакафтор (калидеко), одобренный FDA для использования в США в январе 2012 г., ориентирован на мутацию G551D (глицин в позиции 551 заменяется аспарагиновой кислотой). Лумакафтор нацелен на F508del (фенилаланин в позиции 508 отсутствует).

Другое

Пока (данные 2014 г.) неясно, полезна ли урсодезоксихолевая кислота для людей с заболеванием печени, обусловленным муковисцидозом.