Синдром реперфузии кишечника

В состоянии шока кровообращение основных органов, сердца, головного мозга и легких сохраняется за счет снижения кровоснабжения кишечника. Даже при гипердинамическом варианте шока, когда кровоток в верхней брыжеечной артерии сохранен или даже выше нормы, в кишечнике обнаруживаются зоны ишемии. Ишемия кишечника наблюдается также при проведении хирургических операций, когда требуется временное прекращение кишечного кровотока или его снижение, в частности, при кардиохирургических и сосудистых вмешательствах. Риск ишемии кишечника заключается в возможности бактериальной транслокации и развитии воспалительной реакции, что может привести к полиорганной недостаточности. Степень обеднения в снабжении кислородом определяет тяжесть ишемического повреждения. Повреждение ткани кишеч­ника наступает при снижении интестинального кровотока более, чем на 50%.

После того, как кровообращение восстановлено, возникают дальнейшие повреждения. Parks и Granger первыми показали, что реперфузия вызывает большие повреждения ткани, чем сама ишемия. Патологические изменения, выявленные при гистологическом исследовании, которые развиваются в течение трехчасовой ишемии и реперфузии в течение часа, выражены значительно больше, чем изменения, возникающие при 4-часовой ишемии. В патогенезе реперфузионных повреждений основную роль играют реактивные метаболиты кислорода и воспалительные лейкоциты.

Хотя реперфузионные повреждения относятся к достаточно хорошо описанным осложнениям, клиническая сторона проблемы нуждается в изучении. Фармакологическая модуляция реперфузии у тяжелого больного может улучшить функциональную целостность тканей кишечника и последующее клиническое течение. В сосудистой хирургии, в особенности у больных, находящихся в критическом состоянии с эпизодами повторных реперфузии кишечника, необходимо проводить лечебные мероприятия, направленные на устранение пагубного эффекта изменений в тканях кишечника, вызванных реперфузией.

Механизмы ишемии и реперфузионных повреждений

Особенности архитектуры микроциркуляторного русла ворсинок кишечника делают их особенно восприимчивыми к гипоксии. Каждая ворсинка снабжается через одну единственную центральную артерию, которая окружена "плащом" субэпителиальных венул и капилляров, отводящих кровь от вершины ворсинки. Небольшое расстояние между этими сосудами и наличие противотока в них приводит к шунтированию кислорода в микроциркуляторном русле, особенно при снижении скорости кровотока, возникающем при геморрагическом, кардиогенном и септическом шоке. Перфузия в желудочно-кишечном тракте может в последующем снижаться под воздействием ренин-ангиотензиновой системы, вызывающей вазоконстрикцию во внутренних органах.

Метаболические последствия ишемии проявляются прогрессивным сокращением продукции аденозинтрифосфата (АТФ) несмотря на постоянное использование этого энергоемкого фосфата. Для поддержки внутриклеточного уровня АТФ происходит активизация анаэробного гликолиза, что приводит к развитию внутриклеточного ацидоза. Энергоемкие фосфаты деградируют до аденозина, который после быстрой диффузии в интерстициальное пространство метаболизируется до инозина и гипоксантина, где становится главным источником реактивных метаболитов кислорода. В экспериментальной модели на животных с неокклюзионной ишемией кишечника двухчасовой период ишемии снижал концентрацию АТФ на 40% с последующим увеличением концентрации аденозина монофосфата и гипоксантина в ткани кишечника.

Реперфузия ишемизированного кишечника приводит к генерированию токсичных свободных радикалов кислорода в результате взаимодействия молекулярного кислорода с гипоксантином и ксантином, возникающими в результате деградации пуринов. Эти реактивные метаболиты кислорода вызывают повреждения, известные как реперфузионные повреждения. Более того, полиморфноклеточные нейтрофилы сами по себе генерируют реактивные кислородные метаболиты и напрямую взаимодействуют с эндотелиальными клетками сосудов, что ведет к микроциркуляторным нарушениям кишечника и затем к утрате барьерной функции по отношению к интралюминальным токсическим бактериальным продуктам.

В нормальных условиях ксантин-дегидрогеназа (XDH) является ферментом, ответственным за деградацию гипоксантина до мочевой кислоты, т.е. за последний этап метаболизма пуринов. В неишемизированных клетках XDH использует никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+) вместо молекулярного кислорода в качестве акцептора электронов в реакции преобразования NAD+ в NADH. В состоянии ишемии тканей ксантин-дегидрогеназа конвертируется в реактивные метаболиты кислорода с образованием ксантиноксидазы (ХО). Два различных пути корверсии в ксантиноксидазу (обратимая оксидация или необратимый протеолизис) реализуются по-разному в различных тканях, хотя объем конверсии пропорционален продолжительности ишемии.

При ишемии наблюдается накопление гипоксантинов, которое происходит в результате деградации пуринов, а также метаболизирования их ксантиноксидазой. При реперфузии кишечника также включаются другие субстраты ферментов (молекулярный кислород) и ХО деградирует гипоксантин до мочевой кислоты. После восстановления кровотока электроны переносятся не к NAD+, а к молекулярному кислороду. В результате происходит формирование супероксидных радикадов (02-) или перекиси водорода Н₂О2- Присутствие этих двух реактивных кислородных метаболитов характерно и для физиологических условий, однако здесь они контролируются внутриклеточными антиоксидантными механизмами, такими как супероксид-дисмутаза и каталаза.

При ишемии образование большого количества супероксида кислорода и перекиси водорода делает данный защитный механизм неэффективным. Кроме всего прочего эти два радикала являются предшественниками гидроксильных радикалов (НО), которые являются самыми окисляющими агентами и, вероятно, несут основную ответственность за развитие клеточных повреждений при реперфузии. Образование гидроксильных радикалов посредством реакции Haber-Weiss также встречается в физиологических условиях, но весьма незначительно. При реперфузии данная реакция ускоряется благодаря присутствию ионов переходных металлов железа и меди, которые высвобождаются при ишемии и содержат непарные электроны, действующие в качестве матрицы для формирования гидроксильных радикалов.

В данной схеме супероксидные радикалы редуцируют перекись водорода до радикалов водорода. Наблюдения, свидетельствующие о том, что сильнодействующий реагент хелатного железа десферроксамин прерывает образование гидроксильных радикалов, наглядно демонстрируют роль железа в возникновении реперфузионных осложнений.

Другим метаболитом кислорода, образующимся в результате реакции окиси азота (N0) и супероксида, является пероксинитрит (0N00-). Окись азота, извлекаемая из эндотелия сосудов, которая обладает сосудорасширяющим, антиадгезивным и антитромбообразующим действиями и активизируется супероксидом, в данном случае выступает в роли защитника против реперфузионных повреждений.

Ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол, оксипуринол и птерина альдегид также уменьшают степень повреждения в ишемизированном кишечнике.

Лейкоциты

В постишемизированных тканях кишечника в большом количестве образуются такие хемоаттрактанты, как лейкотриен В4 (LTB4), тромбоцит-активирующий фактор (PAF) и комплемент-активированный фактор 5 (С5а), связанный с инфильтрацией нейтрофилов. Активация адгезивных свойств нейтрофилов к эндотелию наблюдается при ишемии в посткапиллярных венулах и возрастает во много раз вслед за восстановлением кровообращения. Накопление активированных лейкоцитов в микроциркуляторном русле связано с местным и системным повреждением тканей и сокращает число циркулирующих нейтрофилов. В литературе имеются сообщения об успешной профилактике адгезии нейтрофилов с клетками эндотелия, увеличения проницаемости и формирования отека.

Нейтрофилы быстро мобилизуются в зону воспаления, где происходит их активация. Они выделяют адгезивные молекулы, прилипают к стенкам и, проникая через эндотелий, вызывают разрушение клеточных мембран, в результате происходит высвобождение внутриклеточного содержимого. Проникнув в ткань, нейтрофилы уже не возвращаются в кровеносное русло, и, либо погибают в процессе активации при потере интрацеллюлярного содержимого, либо удаляются макрофагами.

Измерения, проведенные методами прижизненной видеомикроскопии и мониторинга различных гранулоцит-специфических ферментов показали, что интенсивность накопления лейкоцитов при ишемии и реперфузии напрямую связана со степенью и продолжительностью ишемии. Скопления нейтрофилов в капиллярах могут также приводить к их закупорке, т.е. развитию феномена "no-reflow (отсутствие восстановления кровотока)" в постишемизированной ткани. Научные исследования на лаборатор­ных животных с нейтропенией, которым вводились антитела, снижающие адгезивные свойства нейтрофилов, наглядно демонстрировали уменьшение выраженности данного феномена.

Массивные интестинальные ишемически-реперфузионные повреждения могут также вызвать изменения в отдаленных органах. Например, процесс фильтрации активированных нейтрофилов наблюдается в легких. Это связано с низким перфузионным давлением в малом круге кровообращения и особой микроваскулярной архитектурой легочной ткани. Клетки механически "застревают", либо "прилипают" к стенкам микрососудов. Данный феномен играет существенную роль в развитии РДСВ.

Лечение ишемических и реперфузионных повреждений кишечника

Наилучшим методом профилактики накопления оксидазы, гипоксантина и ксантина является исключение эпизодов длительной ишемии. Были разработаны стратегические направления борьбы с различными компонентами реперфузионных повреждений в клинических условиях. Они включают в себя очищение от свободных радикалов, подавление образования реактивных метаболитов кислорода и подавление нейтрофилов.

Антиоксидантная терапия

При использовании антиоксидантной терапии в клинических условиях достаточно сложно правильно определить момент введения, поскольку период существования реактивных метаболитов кислорода после реперфузии весьма непродолжителен. Особенно это относится к ситуации, когда в условиях кардиогенного и гиповолемического шока моментально развивается ишемия внутренних органов, и требуются немедленные тера­певтические мероприятия.

Аллопуринол после введения оксидируется до своего активного метаболита оксипуринола, структурного аналога гипоксантина, который обладает способностью угнетать активность ксантиноксидазы. Аллопуринол препятствует развитию повреждений слизистой и нарушений микроциркуляции при мезентериальной реперфузии. Предварительное введение аллопуринола животным снижает лейкоцитарную адгезию и процессы миграции после реперфузии.

Хелация железа также играет немаловажную роль. Десфероксамин относится к мощным железо-хелатирующим субстанциям, который секвестрирует Рез от его участия в реакции формирования гидроксильных радикалов. Десфероксамин хорошо переносится даже при относительно высокой дозировке и обычно применяется при заболеваниях, со­провождающихся повышенным содержанием железа, например, талассемии. Маннитол и альбумин также способны утилизировать гидроксильные радикалы и липидные гипероксиды. Преимущества десфероксамина в сравнении с этими двумя препаратами состоит в его способности препятствовать образованию радикалов. Поскольку гидроксильные радикалы обладают высокой реактивностью и вступают в реакцию с первыми попавшимися молекулами, наилучшей зоной для утилизаторов гидроксилов являются те ткани, где непосредственно происходит формирование радикалов.

Тирилазад 21-аминостероид утилизирует анионы супероксида, тормозит липидную пероксидацию и предотвращает высвобождение арахидоновой кислоты. В эксперименте по изучению ишемии/реперфузии кишечника на животных тирилазад снижает липидную пероксидацию , но не оказывает влияния на степень поражения слизистой. В последних исследованиях кишечной ишемии/реперфузии с использованием 21- 1аминостероида с полной окклюзией верхней брыжеечной артерии отмечено увеличение I выживаемости.

Модуляция функции лейкоцитов

Накопление нейтрофилов в микрососудистом русле вслед за реперфузией увеличивает повреждение тканей в связи с образованием радикалов кислорода и медиаторов воспаления. Степень реперфузионных повреждений может быть уменьшена за счет торможения образования свободных радикалов нейтрофилами, снижения процессов химического притяжения и адгезии нейтрофилов.

Моноклоналыные антитела против глюкопротеиновых комплексов CD11/CD18 снижают реперфузионные повреждения за счет торможения нейтрофильного хемотаксиса и адгезии. Моноклональные антитела против глюкопротеиновых комплексов CD 18 и CD 18b почти полностью прекращают активизацию адгезии и эмиграции лейкоцитов, вызванную реперфузией. Проведению клинических исследований с использованием моноклональных антител против нейтрофильных антигенов у травматизированных пациентов препятствует возможность угнетения нейтрофильного ответа на повреждение.

Ингибитор кишечной фосфолипазы - кинакрин снижает ишемически- реперфузионную инфильтрацию нейтрофилов в слизистой кишечника и процесс пропотевания жидкости в легких.

Отдаленным осложнением ишемии и реперфузии может стать развитие РДСВ. Экспериментальные исследования показали, что данный синдром также вызывается секвестрацией активированных нейтрофилов в легочных сосудах, т.к. использование утилизации нейтрофилов и ингибиторов активизации нейтрофилов предотвращает развитие отека легких.

Увеличение сосудистой проницаемости в легких вследствие реперфузии в ишемизированном кишечнике можно также устранить антителами против тромбоцитактивирующего фактора, Р-селектином и CD18.

Проблемы ишемически-реперфузионных повреждений достаточно актуальны, имеют большое клиническое значение и нуждаются в решении. Единой точки зрения относительно наиболее приемлемой терапии до настоящего времени нет. Наиболее сложным остается вопрос относительно момента введения антиоксидантных препаратов, таких как аллопуринол и десфероксамин. Несмотря на то, что применение препаратов - модуляторов лейкоцитоза не требует соблюдения таких точных временных рамок, оно ограничивается развитием неспецифических иммунологических эффектов. Окончательным и наиболее фундаментальным вопросом в лечении синдрома реперфузии является поиск терапевтической стратегии, дающей возможность разорвать единственное звено цепи повреждений, не затрагивая при этом другие пути.