Для безопасного применения лекарств и мониторинга матери и новорожденного мы должны знать, как беременность влияет на физиологию, а также факторы, влияющие на плацентарный транспорт.
Физиологические изменения фармакологии при беременности
Сердечно-сосудистая система
Сердечный выброс и ударный объем начинают увеличиваться в первый триместр беременности и к моменту родов могут нарасти до 50%. Сосудистый объем увеличивается на 1500 мл. Объем плазмы увеличивается на 40%, а объем эритроцитов - на 20%, вызывая умеренную анемию. Системное сосудистое сопротивление уменьшается на 20% в результате увеличения сердечного выброса и уменьшения артериального давления. Причин изменения артериального давления несколько, но наиболее важным является изменение баланса между простагландином PGJ2 и тромбоксаном. Увеличивается маточный, церебральный и почечный кровоток, а также периферическая регионарная перфузия. Например, увеличивается мышечный кровоток, сокращая время начала действия миорелаксантов у беременных.
Аортокавальная компрессия становится значимой во втором триместре беременности, способна уменьшить сердечный выброс на 10-30%. Традиционно рекомендуется положение беременной на левом боку, хотя положение на правом боку также устраняет компрессию. Аортокавальная компрессия является причиной варикозного расширения вен на ногах или половых органах. Это также объясняет низкую потребность в местных анестетиках, вводимых в эпидуральное пространство.
Дыхательная система
Во время беременности значительно увеличивается потребление кислорода, что связано с гипервентиляцией, дыхательным алкалозом и гипокалиемией. РаСО2 уменьшается до 34 mm Hg. Функциональная остаточная емкость легких (ФОЕ) уменьшается за счет компрессии увеличенной маткой; таким образом, сокращается время, необходимое для преоксигенации и увеличивается скорость введения в анестезию галогеновыми анестетиками.
Центральная нервная система
Болевой порог у беременных повышен в связи с гормональными сдвигами (значительно увеличена выработка р-эндорфинов на фоне растущей секреции прогестерона). Чувствительность к наркотическим препаратам, индукционным и галогеновым анестетикам повышена, в то время, как потребность в местных анестетиках понижена.
Прочие изменения
У большинства беременных повышено содержание щелочной фосфатазы в плазме, отражая физиологический холестаз без функциональных изменений в печени. Почечный кровоток и гломерулярная фильтрация во время беременности увеличиваются рано, увеличивая клиренс креатинина и уменьшая его плазменную концентрацию.
Факторы, влияющие на плацентарный транспорт
Маточные факторы
Плоду требуется адекватная доставка кислорода через плаценту, а это зависит от маточно-плацентарного кровотока. Кровоток может достигать 700 мл/мин, т.е. 10% от общего сердечного выброса. Маточное сосудистое русло полностью дилатировано, не реагирует на вазоконетрикторы. Доставка кислорода к плоду в основном зависит от среднего артериального давления. Во время сокращений матки в родах артериальный кровоток в ней полностью прекращается и трансплацентарный транспорт нарушается. В конце каждой схватки кровоток возобновляется, однако, в связи с тем, что вены остаются сжатыми внешним давлением, трансплацентарный транспорт значительно увеличивается. В общем, любые факторы, уменьшающие артериальное давление, снижают маточный кровоток и потребление плодом циркулирующих препаратов. С другой стороны, увеличенный тонус матки имитирует эффекты ее сокращений, прекращая доставку кислорода и лекарств. Еще одним фактором, влияющим на трансплацентарный транспорт, является концентрация препарата. Концентрация связана с введенной дозой, скоростью введения, временем, прошедшим после введения, и частотой введения, которая может привести к накоплению липофильных препаратов. На плазменную концентрацию также влияет метаболизм. Системная резорбция препаратов после эпидурального введения практически соответствует внутримышечному введению. При добавлении к лидокаину раствора адреналина его резобция замедляется.
Характеристики препарата также являются значимыми факторами, влияющими на трансплацентарный транспорт. Препараты, связанные с белками плазмы матери, имеют низкую несвязанную фракцию и через плаценту переносятся в небольшом количестве, т.к. только свободные вещества могут пересекать плаценту. Большинство препаратов, имеющихся на вооружении у анестезиологов, являются слабыми основаниями, т.е. имеющими рКа > материнского рН. Они в основном неионизированые, более липофильны, склонны к большему трансплацентарному переносу.
Плацентарные факторы
Основным механизмом плацентарного транспорта является пассивная диффузия. Транспорт пропорционален градиенту концентраций препарата по обе стороны плаценты (плазменная концентрация мать/плод), а также площади поверхности маточного сосудистого русла. Площадь обмена в человеческой плаценте 1,8 м2, при гипертензии или отслойке плаценты может уменьшаться. Толщина плаценты (в норме 3,5 см) имеет обратную связь с плацентарной диффузией (т.е., увеличение толщины уменьшает диффузию). Толщина может изменяться при различных состояниях матери, например, при гипертензии, при сахарном диабете.
Наконец, лекарства сами по себе обладают физико-химическими свойствами, влияющими на плацентарный транспорт. Короче говоря, трансплацентарный транспорт увеличивается, когда используются несвязанные с белками, липофильные и неионизированные лекарства с низким молекулярным весом.
Факторы плода
Потребление препаратов плодом зависит от их растворимости и концентрации в крови плода. Ацидоз плода увеличивает фракцию ионизированных, гидрофильных препаратов, что приводит к накоплению лекарств в крови. Регионарное распределение препаратов зависит от особенностей кровотока в каждом отделе сосудистого русла плода. В норме наибольшая часть циркулирующих лекарств попадает в наиболее кровоснабжаемые органы (мозг, печень, сердце). При ацидозе и гипоксии перераспределение кровоснабжения увеличивает потребление препаратов в тканях мозга и сердца и может привести к их накоплению. У плода и новорожденного работа печени и почек еще не полностью эффективна, что объясняет увеличение при рождении времени полувыведения некоторых препаратов (например, петидина). Препараты, введенные матери во время родов, могут обладать продолжительным периодом действия у новорожденного. Катаболизм у недоношенного новорожденного или у плода во время гипоксии развит слабо.
Анестезиологические препараты и трансплацентарный транспорт
Внутривенные препараты
Тиопентал натрия легко проходит через плацентарный барьер и быстро попадает в систему кровообращения плода. После внутривенного введения матери пиковая плазменная концентрация в пупочной вене достигается через 1 минуту, а в пупочной артерии - через 3 минуты. Благодаря такому быстрому переходу через плацентарный барьер отношение пупочная вена/материнская вена близко к единице. Доза тиопентала натрия более 4 мг/кг может вызвать угнетение плода и снизить оценку по шкале Апгар. Pickering et al. в опытах на овцах показали, что большие дозы тиопентала натрия (6 мг/кг и 10 мг/кг) уменьшают мозговой кровоток плода на 20-40%, снижают сердечный выброс и вызывают гипоксию. Во время интубации беременных (обычно при легкой анестезии и без опиоидов) повышенное артериальное давление, выброс катехоламинов, повышенное сосудистое сопротивление уменьшают маточно-плацентарный кровоток.
Большинство исследований здоровых новорожденных не нашли значительных различий в оценке по Апгар между родившимися на фоне общей и регионарной анестезии, особенно если период от индукции до родов был коротким. Однако, в более тонких тестах в первые 24-48 часов могут обнаруживаться нарушения.
Пропофол также легко проходит через плацентарный барьер с отношением пупочная вена/материнская вена от 0,7 (однократное введение) до 0,75 (постоянная инфузия). После введения индукционной дозы 2 мг/кг беременной овце маточно-плацентарный кровоток не изменяется. При использовании у беременных доз больше 2 - 2,5 мг/кг трансплацентарный транспорт увеличивается, снижая оценку по Апгар и нарушая выполнение поведенческих тестов. Однако подобные изменения функций мозга новорожденного возвращаются к норме в течение одного часа. Во время исследования внутривенной анестезии пропофолом при использовании относительно низких доз (индукции 2,5 мг/кг, поддержание 5 мг/кг) оценка новорожденного была нормальной. Большие же дозы (9 мг/кг/час) вызывали ограниченные, но выраженные изменения.
У беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы более благоприятным является этомидат. Он обладает низким молекулярным весом, имеет невысокую связь с белками (70%), достаточно свободно пересекает плаценту (пупочная вена/материнская вена = 0,5). Мы не нашли ни одного исследования влияния этомидата на маточный кровоток. По данным нескольких исследований оценка по шкале Апгар не изменялась.
Закись азота и галогенные анестетики
Закись азота имеет низкий молекулярный вес, легко проходит через плаценту (пупочная вена/материнская вена = 0,8). В связи с тем, что она не обладает выраженной липофильностью, действие закиси азота зависит от продолжительности ее введения, т. е., длительная ингаляция увеличивает содержание препарата в крови матери и трансплацентарный перенос. Если после 5 минут ингаляции закисью азота 88% новорожденных будут иметь оценку по шкале Апгар более 7 баллов, то после 20 минутной ингаляции такую оценку получат 50% новорожденных.
Галотан - это высоко липофильный анестетик, имеющий низкую молекулярную массу (пупочная вена/материнская вена = 0,7). Также велико его потребление плодом (отношение пупочная артерия/пупочная вена 2,9). При ингаляции галотаном в концентрации более 1% возникают различные гемодинамические изменения (уменьшаются сердечный выброс, артериальное давление и плацентарная перфузия). Однако МАК галотана (и других галогенных анестетиков) у беременных уменьшается на 30% и еще на 30% в сочетании с закисью азота. Низкая вдыхаемая фракция галотана может обеспечить эффективную и безопасную анестезию у беременных.
Миорелаксанты
Эти препараты являются гидрофильными, через плаценту проходят плохо. Сукцинилхолин начинает обнаруживаться в крови плода, только если применяется в дозе более 2 мг/кг. Недеполяризующие миорелаксанты имеют отношение пупочная вена/материнская вена 0,1 - 0,2, что также говорит об ограниченном транспорте. Другими словами, плацентарный транспорт миорелаксантов не имеет клинического значения для плода.
Опиоиды
Множество исследователей занимались изучением влияния опиоидов на неврологические и респираторные функции плода. Липофильный петидин легко проходит через плацентарный барьер. Учитывая, что для устранения родовой боли требуется несколько введений препарата, общее количество петидина в крови плода оказывается значительным. Более того, петидин метаболизируется в норпетидин, обладающий мощным опиоидным действием и длительным периодом полувыведения. Это объясняет, почему использование петидина в родах часто сопровождается угнетением плода и для чего используется налоксон (доза 0,1 мг/кг).
Фентанил является еще более липофильным, с белками плазмы матери связывается умеренно (70%). В большинстве клинических исследований нет свидетельств каких либо отрицательных эффектов фентанила на новорожденного (респираторная функция, оценка по Апгар), однако в одной статье описано увеличение РаСО2. У новорожденного после эпидурального введения анестетика матери во время родов (более 5 часов постоянного введения). При использовании суфентанила в эквипотенциальной дозе подобных респираторных изменений выявлено не было.
Альфентанил менее липофилен, чем фентанил; его соотношение пупочная вена/материнская вена равно 0,3. К тому же альфентанил связывается с белками плазмы матери на 90%. Все это говорит о безопасности препарата при использовании его во время родов в умеренных дозах (при использовании дозы 15мкг/кг может возникать депрессия плода).
Местные анестетики и регионарная анестезия
Местные анестетики являются слабыми основаниями (рКа = 7,7 - 8,5) и их способность связываться с белками плазмы очень различается между препаратами (от 95% для ропивакаина, L-бупивакаина до 70% для лидокаина). Более того, плазменная концентрация лидокаина значительно уменьшается, если во время эпидуральной анестезии к его раствору добавить адреналин. Все местные анестетики могут проходить через плаценту, но наибольшим отношением пупочная вена/материнская вена обладает лидокаин (от 0,55 при однократном коротком введении до 1 после постоянной инфузии в течение 90 минут). Вероятно, это относится к его высоко свободной фракции. Ропивакаин и бупивакаин имеют низкое отношение пупочная вена/материнская вена (примерно 0,3). В начале восьмидесятых годов трансплацентарный переход лидокаина связывали с отрицательными эффектами («гибкие младенцы»), однако в более поздних исследованиях это не подтвердилось. Учитывая, что лидокаин способен вызывать моторный блок, в акушерстве для эпидуральной блокады он обычно не используется. Наконец, запомните, что мепиваин обладает негативным влиянием на новорожденных, т.к. плохо метаболизируется в печени плода/новорожденного.
Если у плода наблюдается ацидоз, теоретически отрицательное влияние местных анестетиков может увеличиваться, т.к. эти препараты в крови плода находятся в ионизированной форме. Клинические исследования не подтверждают появления перераспределения кровотока плода под действие местных анестетиков. Это действительно, если артериальное давление матери не изменяется. Именно поэтому влияние регионарной анестезии в спинальном варианте более выражено, чем в эпидуральном (даже при использовании гораздо больших доз препаратов).
Большинство анестезиологических препаратов свободно проходят через плацентарный барьер и способны прямо угнетать нервную и сердечнососудистую системы плода. Однако в клинических дозировках анестетики имеют минимальное влияние на здорового новорожденного, но могут повлиять на исход, оказывая свое действие на маточный кровоток. Каждый новый препарат до введения в практику акушерской анестезиологии требует пристального внимания в плане влияния на новорожденных.
