Гаргоилизм (болезнь Гурлер)

Впервые об этом заболевании сообщил в 1907 г. Berkhan. Позднее, в 1917 г., Hunter подробно описал костные изменения при гаргоилизме. В 1919 г. Gertruda Hurler показала, что наряду с костными изменениями у больных имеются психическая отсталость и помутнение роговицы.

В дальнейшем эта болезнь была описана во многих странах под различными названиями. В мировой литературе описано около 300 больных гаргоилизмом. Заболевание поражает оба пола, но чаще болеют мальчики.

Клиническая картина. Обычно дети приобретают характерный для этого заболевания вид в возрасте 1—2 лет. Черты лица становятся грубыми, лоб выпуклый, надбровные дуги утолщены, нос уплощен, у корня широкий, ноздри зияют. Глаза широко поставлены, выпуклые. Губы утолщены, язык увеличен в размерах, складчатый, зубы мелкие, поздно прорезаются. Отсталость физического развития может доходить до нанизма. Шея толстая, короткая. Ключицы выступают. Грудная клетка укорочена. Кифоз в нижнегрудной или поясничной областях. Живот большой, пупочная, a иногда и паховая грыжи. Печень и селезенка увеличены. Нередко селезенка увеличена в большей степени, чем печень. С возрастом печень и селезенка увеличиваются все больше и больше. Руки короткие и толстые; пальцы полусогнуты и полностью не распрямляются. Ноги также короткие. Обычно имеется двусторонний genu valgum. Характерна походка этих больных: они ходят, наклонившись вперед, с согнутыми коленями и отведенными в сторону бедрами. Движения в суставах часто бывают ограничены. Офтальмологический осмотр обнаруживает помутнение роговицы, которое встречается у 75% больных. Обычно оно двустороннее и располагается в глубоких слоях роговицы. При исследовании щелевой лампой можно обнаружить большое количество серых или желто-серых точек, причем, структура хрусталика не изменяется. Впервые изменения роговой оболочки становятся заметными у больных в возрасте 1—3 лет. Зрение постепенно ухудшается, вплоть до полной слепоты. У некоторых больных отмечается также увеличение размеров роговицы.

Внутриглазное давление и глазное дно остаются всегда нормальными. Слух также часто нарушен, видимо, следствие анкилоза сочленений косточек барабанной полости, но, возможно, что имеется и поражение внутреннего уха. Границы сердца могут быть расширены вправо и влево. Аускультативно иногда слышен систолический шум вследствие специфической деформации митрального клапана. В легких отклонений от нормы не обнаруживается. Изменения кожи отличаются разнообразием, наблюдаются узелки, утолщения кожи и витилиго. Обычно отмечаются нарушения со стороны центральной нервной системы. Наиболее часто имеется гидроцефалия; однако иногда она слабо выражена и для ее выявления необходима энцефалография, при которой обнаруживаются расширенные желудочки. Кроме того, у больных часто наблюдают патологические электроэнцефалограммы. В течение заболевания иногда могут возникать клонические судороги. Отсталость психомоторного развития выражена в различной степени. В первые месяцы психическое развитие в основном кажется нормальным, но в дальнейшем проявляется отсталость психомоторного развития, которая постепенно усиливается и может привести к значительной психической деградации. Нередко слепота и глухота отягощают психические расстройства у больных детей.

Наше наблюдение и описания других авторов позволяют прийти к заключению, что иногда дети, больные гаргоилизмом, психически нормальны и могут успешно заниматься в школе.

Рентгенологическое исследование. Череп увеличен во всех размерах; черепные швы могут зарастать преждевременно или, наоборот, слишком поздно. Кости при этом истончаются; в той или иной степени имеется гидроцефалия. Основание черепа удлинено. Турецкое седло часто несколько длиннее и более уплощено, чем в норме. Характерна долихоцефалия. Зубные отростки нижней челюсти расширены, а край верхней челюсти сужен. Носовые отверстия узкие. На рентгенограммах позвоночника очень часто виден кифоз поясничного или нижнегрудного отдела позвоночника, зависящий от деформации одного или двух позвонков. Чаще всего поражается II поясничный позвонок или I поясничный и XII грудной позвонок. У некоторых больных имеется более распространенное поражение позвоночника, но такие изменения встречаются редко. Нижние ребра более широки, чем в норме; они имеют форму лопатки или весла. Конечности также имеют своеобразную форму. Диафизы длинных костей расширены, коротки и массивны. Размеры таза и лопаток уменьшены.

Точки окостенения появляются позже и долго остаются небольшими. Кости кисти и в особенности метакарпальные кости имеют клинообразный вид вследствие расширения проксимального отдела. Конечные фаланги изогнуты.

Лабораторные исследования. Биохимические исследования крови не всегда дают патологические результаты. Иногда отмечается увеличение холестерина, умеренная анемия и лейкопения. Уровень сахара и жира в крови нормален. У 1/2 больных гаргоилизмом можно обнаружить зернистость Альдера в лейкоцитах. При окраске по Май-Гринвальду-Гимзе эта азурофильная зернистость окрашивается в фиолетовый цвет. По величине она превышает зернистость эозинофилов. Зернистость Альдера наблюдается чаще всего в гранулоцитах, но может быть видна в лимфоцитах и моноцитах. В костном мозгу также можно обнаружить азурофильную зернистость в гранулоцитах вплоть до промиелоцитов. Bubot описал в костном мозгу больных особые большие гистиоцитарные и плазматические клетки, которые имели включения в виде зернышек, палочек и колечек. Ullrich и Wiedemann показали, что зернистость разрушается гиалуронидазой и потому может быть отнесена к дериватам гиалуроновой кислоты. Большинство исследователей рассматривает зернистость Альдера как результат генерализованного отложения в клетках мукополисахаридов. При исследовании мочи обнаруживается повышенная аминоацидурия и мукополисахаридурия.

Течение заболевания может быть различным, чаще гаргоилизм распознается в возрасте 1—2 лет и даже позже. Обычно обнаруживают у больных большой череп, кифоз, изменение черт лица и задержку психомоторного развития, которое начинается с шести — двенадцати месяцев. В возрасте от двух до четырех лет у большинства больных выявляется помутнение роговицы; зрение постепенно слабеет и через несколько лет может наступить полная слепота. Умственная отсталость большей частью постепенно прогрессирует. Ограничение подвижности суставов приводит к характерной неправильной походке.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Характерный внешний вид больных гаргоилизмом позволяет их легко отличить. При дифференциальной диагностике с болезнью Моркио следует помнить, что при этом заболевании черепно-лицевые кости нормальны, психическое развитие не страдает, не бывает помутнения роговицы и отсутствует увеличение печени и селезенки. Скелетные деформации при болезни Моркио более тяжелые. Кифоз значительно выражен, имеется генерализованная платиспондилия. Укорочение грудной клетки и деформация грудины приводит к ладьевидной форме грудной клетки. Туловище укорочено в большей степени, чем конечности. Шея короткая и голова как бы уходит в плечи. Походка переваливающаяся вследствие ограничения подвижности в тазобедренных суставах. На рентгенограммах часто отмечаются в метафизах участки пониженной плотности вследствие наличия хрящевых включений, и имеется фрагментация и неправильное развитие эпифизов длинных костей. Кроме того, при болезни Моркио часто можно обнаружить патологическую слабость связочного аппарата. Рост у больных — небольшой.

Патологоанатомические изменения. Гаргоилизм характеризуется избыточным отложением в различных паренхиматозных органах метаболических веществ. В центральной нервной системе отмечаются значительное расширение желудочков, расширение периваскулярного пространства, утолщение мягкой и арахноидальной оболочек. Гистологически большинство нервных клеток имеет в цитоплазме особое зернистое вещество, состоящее из ганглиозидов. Ядро клеток оттеснено к периферии. Тельца Ниссля уменьшены. Отложения липидов обнаруживаются в клетках коры, в ядрах основания и в меньшем количестве в клетках Пуркинье, а также в некоторых глиозных клетках. Печень увеличена. В печеночных и купферовских клетках имеется скопление жира и гликогена. Селезенка изменена в меньшей степени. Имеется вакуолизация, главным образом, лимфоидных и эндотелиальных клеток синусов. Изменения в костях отмечаются в зонах хрящевого роста. Некоторые хондроциты и периост также содержат отложения липидов. Остеогенез задержан.

В сердечных клапанах, в особенности в митральных, часто обнаруживается утолщение, вызванное альтерацией соединительной ткани; в них имеются два типа клеток с патологическими интермедиарными изменениями. Один тип содержит гликолипиды, другой мукополисахариды. В коронарных артериях иногда наблюдается значительное сужение просвета вследствие утолщения интимы. Кроме того, имеется вакуолизация клеток соединительной ткани и набухание коллагеновых волокон. Часто отмечается ранний атероматоз аорты и больших сосудов. В роговице поражается главным образом строма. Межпластинчатые клетки вакуолизированы и расширены. Наибольшие повреждения имеются на уровне Боуменовой мембраны, которая часто бывает несколько разрушена. Эпителий и эндотелий роговицы, как правило, не изменены.

Поражения могут быть обнаружены в тимусе, гипофизе и яичках. Утолщение периартикулярной ткани приводит к ограничению движений в суставах. Со стороны органа слуха наблюдаются сужение внутреннего слухового прохода, изменение слуховых косточек и патологические отложения в ганглиозных клетках внутреннего уха.

Патогенез. Вначале предполагали, что патологические отложения в клетках при гаргоилизме относятся к липидам. По другим авторам (Lindsay с соавт.), клеточные отложения относятся к гликогенам или, возможно, к гликопротеидам. По данным Brante и др., патологические отложения в клетках не везде одинаковы.

В нервных клетках это вещество должно быть отнесено к ганглиозидам, гликолипидному комплексу, состоящему из жирной кислоты, сфингозиновой кислоты, нейрамингексозы и гексозамина. Во внутренних органах отложения не состоят из липидов и должны быть отнесены к мукополисахаридам, приближающимся по составу к хондроитинсерной кислоте. По-видимому, при гаргоилизме имеется нарушение метаболизма мукополисахаридов. Предполагается, что эти изменения могут быть различными у разных больных. Dorfman с соавторами обнаружили мукополисахариды в моче у 15 из 16 исследованных больных. Однако характер полисахаридов не всегда был один и тот же. Следует различать, по меньшей мере, два типа полисахаридов, которые избыточно откладываются в тканях и выделяются с мочой: это сульфат гепаритина и сульфат хондроитина В. Lagunoff с соавт. показали, что при гаргоилизме можно обнаружить два типа клеток с интермедиарными изменениями. Одни клетки содержат гликолипиды, другие — мукополисахаридные кислоты. Количество мукополисахаридов, откладывающееся в тканях, и количество, выделенное с мочой, также варьирует у различных больных. Kobayashi, Wiedemann, Lagunoff и другие считают, что гаргоилизм является наследственным заболеванием, в основе которого лежат энзимные нарушения. Высказывается предположение, что в патогенезе заболевания лежит метаболический блок в области гексозаминных связей, которые имеются у сульфатных мукополисахаридов и ганглиозидов. В пользу того, что гаргоилизм следует относить к генерализованным метаболическим заболеваниям, говорит: 1) усиленные аминоацидурия и мукополисахаридурия, 2) наличие в лейкоцитах альдеровской зернистости и 3) патологические отложения в клетках центральной и автономной нервной системы ганглиозидов, а в печени, селезенке, альвеолах легких, в клубочках почек, в эндокарде, в хрящевых клетках и роговице мукополисахарида — гепаритина. Эти данные сближают гаргоилизм с мукополисахаридозами.

Наследственность при гаргоилизме вначале рассматривалась как аутосомно-рецессивная. Однако в дальнейшем было показано, что наряду с аутосомнороцессивным типом возможна также рецессивная передача, связанная с полом. В настоящее время изучено девять семей, в которых заболевали гаргоилизмом только мальчики. Bammater и Lamy обследовали пять поколений одной семьи с кровным родством, в которой оказалось шесть мальчиков, больных гаргоилизмом. Статистическая обработка результатов клинического обследования больных гаргоилизмом при аутосомно-рецессивной форме и при рецессивной форме, связанной с полом, показала, что при первой форме помутнение роговицы встречается очень часто, а при второй форме роговицы остаются нормальными. При рецессивной форме, связанной с полом, глухота и сердечные заболевания встречаются значительно чаще, чем при аутосомно-рецессивной. С генетической точки зрения несомненный интерес представляет работа Bowman с соавт., которые показали, что в лимфоцитах, выделенных в культуре от больного гаргоилизмом, длительно сохраняется альдеровская зернистость.

Эффективное лечение неизвестно. Ортопедическое лечение деформаций облегчает состояние больных.

Прогноз. Смерть обычно наступает в 10—12 лет, но описаны больные, которые доживали до 20 и даже до 36 лет. Летальный исход зависит от сердечной недостаточности или от вторичной инфекции дыхательных путей.

Приводим в качестве иллюстрации собственное наблюдение.

Больной Ф. А., 13 лет, поступил в клинику для обследования в 1963 г. Родился недоношенным с весом 2100 г. В дальнейшем развивался нормально. В возрасте двух лет у мальчика диагностирован порок сердца. После двух лет перенес корь, скарлатину, коклюш, эпидемический паротит и дизентерию. В 9 лет родители заметили у мальчика кифоз поясничной области и экзофтальм. В 10—11 лет появились боли в ногах, пояснице, головные боли, быстрая утомляемость и переваливающаяся походка. Родители больного и брат здоровы. При обследовании обнаружены следующие данные. Мальчик неправильного, непропорционального сложения, отстает в физическом развитии от сверстников. Рост — 129 см, рост сидя 67 см, вес — 31 кг, окружность головы — 57 см, окружность груди — 70 см. Длина плеча — 19 см, предплечья — 23 см, кисти — 16 см. При стоянии руки достигают нижней трети бедер. Форма черепа долихоцефалическая. Головная часть черепа больше лицевой. Черты лица грубые. Широко расставленные глаза, экзофтальм. Корень носа уплощен, расширение носа в области крыльев. Верхняя челюсть несколько выступает вперед. Зубы посажены редко, мелкие. Язык большой, складчатый. Шея короткая. Ключицы утолщены, деформированы. Границы сердца перкуторно увеличены влево на 1 см. Грубый систолический шум у верхушки сердца. Акцепт второго тона на легочной артерии. Живот мягкий. Пупочная грыжа. Печень и селезенка плотной консистенции, прощупываются на 3 см ниже реберной дуги. Сгибательная контрактура тазобедренных суставов — 160°. Вальгусное отклонение коленных суставов. Умственное развитие мальчика соответствует возрасту, учится удовлетворительно в 7-м классе средней школы.

Лабораторные и дополнительные исследования обнаружили следующие патологические данные. В крови — лейкопения; альдеровская зернистость лейкоцитов. В сыворотке крови увеличение р-глобулинов. На рентгенограммах черепа отмечено значительное увеличение размеров турецкого седла; в поясничном отделе позвоночника определяется кифоз, вследствие деформации второго поясничного позвонка, который уплощен, имеет трапециевидную форму и смещен кзади; тела остальных поясничных позвонков тоже уплощены; в области тазобедренных суставов имеется недоразвитие крыши вертлужных впадин, головки бедер уплощены, фрагментированы, наружные отделы их находятся вне суставных впадин; в области метафизов основных фаланг кисти обнаружены в давления кортикального слоя по типу хрящевых узлов; кости фаланг укорочены и утолщены; остеопороз костей умеренно выражен. При рентгеноскопии сердца отмечена сглаженность талии. На ЭКГ обнаружены: отклонения оси сердца вправо, синусовая тахикардия, снижение вольтажа и изменения в миокарде.

При офтальмологическом исследовании у больного диагностирована гиперметропия. Глазное дно и прозрачные среды глаза нормальны.

В клинике установлен диагноз: гаргоилизм, недостаточность митрального клапана. Особенностью течения заболевания гаргоилизмом у больного является отсутствие поражения роговицы глаз и нормальное умственное развитие.

Для лечения применялись лечебная гимнастика, массаж, сон в гипсовой кроватке, ходьба в корсете и метиландростендиол по 0,01 в день; общее состояние больного улучшилось, прошли головные боли и боли в пояснице и конечностях.