Билирубин - функция и уровни

Билирубин (прежнее название – гематоидин) – это желтый продукт распада нормального гемового катаболизма. Гем содержится в гемоглобине, являющимся основным компонентом эритроцитов. Если уровень билирубина повышен, то это может говорить об определенных заболеваниях. Из организма пигмент выводится с желчью и мочой. Он ответственен за желтый цвет синяков, фоновый соломенно-желтый цвет мочи (через свой восстановленный продукт распада, уробилин, более очевидный, но переменный ярко-желтый цвет мочи обусловлен тиохромом, продуктом распада тиамина), коричневый цвет кала (через его преобразование в стеркобилин) и цветоизменение с преобладанием желтого при желтухе. Кроме того, он был обнаружен в растениях.

Содержание

1. Химия
2. Видео о билирубине
3. Функция билирубина
4. Связанный (прямой) билирубин
5. Несвязанный (непрямой) билирубин
6. Моча
7. Токсичность
8. Билирубин и его польза для здоровья
9. Анализы крови
1. Методы измерения билирубина
10. Уровни билирубина в крови
1. Гипербилирубинемия
2. Желтуха
11. Анализы мочи

Химия

В состав билирубина входит открытая цепочка четырех колец, похожих на пиррольные (тетрапиррольные). В геме эти четыре кольца объединяются в большое кольцо, называемое порфириновым кольцом.

Он может быть «сопряжен» с молекулой глюкуроновой кислоты, что делает его растворимым в воде. Это пример глюкуронидации.

Он очень похож на пигмент фикобилин, используемый некоторыми водорослями, чтобы захватить энергию света, а также пигмент фитохром, используемый растениями, чтобы ощущать свет. Все они содержат открытую цепь из четырех пиррольных колец.

Как и в случае с другими пигментами, под воздействием света некоторые из двойных связей в нем подвергаются изомеризации. Его применяют в фототерапии новорожденных с желтухой. E,Z-изомеры билирубина, образующиеся при воздействии света, более растворимы, чем неосвещенный Z,Z-изомер, так как устраняется возможность внутримолекулярной водородной связи. Это позволяет выведение его несвязанной формы с желчью.

В некоторых учебниках и научных статьях показан его неправильный геометрический изомер. Естественным изомером является Z,Z-изомер.

Видео о билирубине

Функция билирубина

Билирубин создается посредством активности редуктазы на биливердине, зеленом тетрапиррольном желчном пигменте, являющийся к тому же продуктом гемового катаболизма. В ходе окисления происходит возвращение билирубина в исходное состояние, чтобы он еще раз стал биливердином. Помимо проявления сильной антиоксидантной активности этот цикл привел к предположению, что его главной физиологической ролью является выполнение функций клеточного антиоксиданта.

 Связанный (прямой) билирубин

В печени происходит связывание билирубина с глюкуроновой кислотой с помощью фермента глюкуронилтрансферазы, что делает его растворимым в воде. Большая часть его переходит в желчь и, следовательно, выводится в тонкий кишечник. Тем не менее, 95% секретируемого пигмента проходит повторную абсорбцию в конечном отрезке подвздошной кишки и достигает печени посредством портальной циркуляции, а затем повторно выводится печенью обратно в тонкий кишечник. Этот процесс известен, как энтерогепатическое кровообращение.

Около половины билирубина, остающегося в толстой кишке (около 5% того, что было первоначально выделено), метаболизируется бактериями ободочной кишки для образования уробилиногена, который может быть дополнительно окислен до уробилина. Уробилиноген можно напрямую восстановить до стеркобилина. Уробилиноген также может быть восстановлен до стеркобилиногена и далее окислен до стеркобилина. Уробилин, стеркобилин и продукты их распада придают калу его коричневый цвет. Однако, как и желчь, часть уробилиногена повторно поглощается, и 95% того, что повторно поглощено, снова выводится в желчь, которая также является частью энтерогепатической циркуляции. Небольшое количество повторно поглощенного уробилиногена (около 5%) выводится с мочой вслед за дальнейшим окислением до уробилина, который придает моче характерный желтый цвет. Весь этот процесс приводит к тому, что только 1-20% секретированной желчи теряется с калом. Количество потерянного зависит от скорости секреции желчи.

Несвязанный (непрямой) билирубин

При старении или повреждении эритроцитов, образующихся в костном мозге, происходит их удаление в селезенке. Это высвобождает гемоглобин, который расщепляется до гема, пока глобиновые части превращаются в аминокислоты. Гем затем превращается в несвязанный билирубин в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки. В этой несвязанной форме он не растворяется в воде из-за внутримолекулярной водородной связи. Затем он связывается с альбумином и отправляется в печень.

Измерение прямого желчного пигмента зависит от его реакции с диазосульфаниловой кислотой, чтобы создать азобилирубин. Тем не менее, несвязанный билирубин также медленно реагирует с диазосульфаниловой кислотой. Поэтому измеренная непрямая форма является заниженной оценкой истинной несвязанной концентрации.

Хотя термины «прямой» и «непрямой» используются эквивалентно с терминами «связанный» и «несвязанный», в количественном отношении это неверно, потому что прямая доля включает связанный и δ-билирубин (он ковалентно связывается с альбумином, появляющийся в сыворотке при нарушении печеночной экскреции этого пигмента у пациентов с гепатобилиарной болезнью). Кроме того, прямой пигмент, как правило, завышает уровни связанного пигмента, который взаимодействует с диазосульфаниловой кислотой, что приводит к увеличению уровней азобилирубина (и повышенного уровня прямого пигмента).

Моча

При нормальных обстоятельствах крошечное количество уробилиногена при наличии выводится с мочой. Если функция печени нарушается или блокируется желчный дренаж, часть связанного пигмента просачивается из гепатоцитов и появляется в моче, делая ее темно-янтарной. Тем не менее, при расстройствах, связанных с гемолитической анемией, происходит разрушение повышенного числа эритроцитов, приводя в результате к росту количества несвязанного билирубина в крови. Поскольку он не растворяется в воде, его увеличение в моче не наблюдается. Так как нет никаких проблем с печенью или желчными системами, этот избыточный несвязанный билирубин будет проходить через все происходящие механизмы нормальной обработки (например, сопряжение, выведение в желчь, метаболизм до уробилиногена, повторное поглощение) и будет отображаться, как увеличение уробилиногена в моче. Это различие между повышением желчного пигмента в моче и повышением уробилиногена в моче помогает провести различия между различными нарушениями в этих системах.

Токсичность

Неконъюгированная гипербилирубинемия у новорожденного может привести к накоплению пигмента в определенных областях мозга (особенно, в базальных ядрах) с последующим необратимым повреждением этих областей, проявляющимся в виде различных неврологических расстройств, судорог, аномальных рефлексов и движений глаз. Этот тип неврологического повреждения известен, как ядерная желтуха. Спектр клинического эффекта называется билирубиновой энцефалопатией. Нейротоксичность гипербилирубинемии новорожденных проявляется в связи с недостаточным развитием гематоэнцефалического барьера, и билирубин может свободно проходить в мозговой интерстиций, в то время как более развитые люди с повышенным содержанием этого пигмента в крови защищены. Помимо конкретных хронических заболеваний, которые могут привести к гипербилирубинемии, в целом новорожденные подвержены более высокому риску, так как они не имеют кишечных бактерий, которые облегчают распад и выведение пигмента с калом (во многом поэтому фекалии новорожденных бледнее, чем у взрослых). Вместо обратного превращения связанной формы в неконъюгированную форму с помощью фермента β-глюкуронидазы (в кишечнике этот фермент находится в щеточной каемке выстилающих кишечник клеток) и большая часть повторно поглощается через энтерогепатическое кровообращение.

Билирубин и его польза для здоровья

Недавние исследования показали, что в отсутствие заболевания печени люди с высоким уровнем общего билирубина могут получить различные преимущества для здоровья, превышающие те, что имеются у людей с его более низким уровнем. Исследования показали, что его более высокие уровни у пожилых лиц связаны с более высокой функциональной независимостью. Исследования также показали, что уровни сывороточного билирубина находятся в обратной связи с риском некоторых заболеваний сердца.

Анализы крови

Билирубин разрушается светом. Трубки, содержащие кровь или (особенно) сыворотку, которые используются в его анализах, должны защищаться от освещения.

В крови он находится в одной из двух форм:

Общий билирубин измеряет и связанный, и несвязанный пигмент. Уровни общей и прямой форм можно измерить из крови, но расчет непрямого пигмента связан с общим и прямым билирубином.

Непрямой билирубин растворяется в жире, а прямой – растворяется в воде.

Методы измерения билирубина

Первоначально для качественной оценки использовалась проба Ван ден Берга.

Этот тест выполняется в обычном порядке в большинстве медицинских лабораторий и может быть измерен различными способами.

Общий билирубин в настоящее время часто измеряют методом 2,5-дихлорфенилдиазония (DPD), а прямой – часто измеряется с помощью метода Йендрашека-Грофа.

Уровни билирубина в крови

Уровень этого желчного пигмента, присутствующего в организме, является отражением баланса между образованием и выведением. Результаты анализа крови всегда следует интерпретировать с использованием нормированной области значений лаборатории, выполнившей анализ, но типичные нормы, характерные для взрослых, приводятся ниже (для новорожденных применяются другие нормированные области):

Гипербилирубинемия

Гипербилирубинемия является результатом повышенного уровня этого желчного пигмента в крови.

Умеренный рост может быть вызван следующим:

• Гемолиз или повышенный распад эритроцитов;
• Синдром Жильбера-Мейленграхта – генетическое расстройство метаболизма билирубина, которое может привести к легкой желтухе, обнаруженной у 5% населения;
• Синдром Ротора: незудящая желтуха при увеличении уровня билирубина в сыворотке пациента, в основном связанного типа.

Умеренный рост может быть вызван следующим:

• Фармацевтические препараты (особенно, нейролептики, некоторые половые гормоны и широкий спектр других лекарств);
• Сульфонамиды противопоказаны младенцам до достижения ими 2-месячного возраста (исключение – при использовании с пириметамином в лечении токсоплазмоза), так как они повышают несвязанную форму, приводя к ядерной желтухе;
• Гепатит (уровни могут быть умеренными или высокими);
• Химиотерапия;
• Стриктура желчных протоков (доброкачественная или злокачественная).

Очень высокие уровни пигмента могут быть вызваны:

• Гипербилирубинемией новорожденных, в этот состоянии печень новорожденного не может надлежащим образом обрабатывать билирубин, что приводит к желтухе;
• Необычно большой обструкцией желчного канала, например, из-за камня в общем желчном протоке, опухоли, преграждающей общий желчный проток и т.д.;
• Тяжелой печеночной недостаточностью с циррозом (например, при первичном билиарном циррозе печени);
• Синдромом Криглера-Найяра;
• Желтухой Дубина-Джонсона;
• Холедохолитиазом (хроническим или острым).

Цирроз может вызвать нормальные, умеренно-высокие или высокие уровни билирубина в зависимости от конкретных характеристик цирроза.

Для дальнейшего выяснения причин желтухи или повышения билирубина, как правило, проще рассмотреть другие тесты функции печени (особенно, ферменты аланин трансаминазу, аспартат трансаминазу, гамма-глутамилтранспептидазу, щелочную фосфатазу), исследование мазка крови (гемолиз и т.д.) или доказательство вирусной желтухи (например, гепатит A, B, C, Дельта, E и др.).

Желтуха

Желтуха может быть заметна в склере (белок) глаз при уровнях примерно от 2 до 3 мг/дл (от 34 до 51 мкмоль/л) и в коже при более высоких уровнях. Для преобразования 1 мг/дл = 17,1 мкмоль/л.

Желтуха классифицируется в зависимости от того, свободен ли билирубин или связан с глюкуроновой кислотой в конъюгированной желтухе или неконъюгированной желтухе.

Анализы мочи

Билирубин в моче может также иметь клиническое значение. Обычно он не обнаруживается в моче здоровых людей. Если уровень связанной формы в крови повышается, например, в связи с заболеванием печени, избыток выводится в мочу, что свидетельствует о патологическом процессе. Несвязанный билирубин в воде не растворяется и поэтому с мочой не выводится. Анализ мочи одновременно на билирубин и уробилиноген может помочь отличить обструктивное заболевание печени от других причин желтухи.