Пользовательский поиск

Свободнорадикальные процессы и метаболизм гидроперекисей в гепатоцитах

Свободнорадикальные кислородзависимые процессы в биологических системах

Помимо четырехэлектронного восстановления О2 в биологиче­ских системах возможны процессы, ведущие к образованию воз­бужденных и промежуточных по степени восстановленности со­стояний кислорода. Из них для реакций О2 с биологическими субстратами могут быть существенны следующие:

Продолжение ниже

МРТ и заболевания миокарда

... главной форме как ферригидрид, являющийся ферромагнетиком. Он может быть обнаружен при МРТ. Дисфункция органа с окислительным повреждением клетки встречается из-за наличия свободного радикала железа и активных форм кислорода, повреждающих клетку и мембрану клетки, ухудшающие митохондриальную функцию. При преимущественной р - талассемии СН от миокардиального ...

Читать дальше...

всё на эту тему


  1. образование синглетного (возбужденного) кислорода;

  2. последовательное одноэлектронное восстановление О2;

  3. комплексирование О2 с ме­таллами переменной валентности.

Образование синглетного кислорода в клетках печени показа­но в работах Каденаса и соавторов, проведенных как на гомогенате, так и на изолированных гепатоцитах. Анализ по­лученных результатов позволил авторам сделать вывод, что гене­рация этой частицы для клеток печени является следствием про­цессов перекисного окисления липидов.

Помимо перехода в возбужденное состояние, молекула О2 мо­жет принять два дополнительных электрона. При этом образуется супероксидный анион (O2-) и пероксильный анион (O2-2).

Взаимодействие (дисмутация) двух молекул О2 приводит к образованию другого промежуточного продукта восстановления кислорода — перекиси водорода.

Хотя возможен процесс спонтанного протекания этой реакции, в клетках печени более вероятно энзиматическое диспропорционирование супероксидного аниона при участии специального фер­мента — супероксиддисмутазы (СОД).

Перекись водорода, принимая дополнительно два электрона, восстанавливается до воды. Большая реакционная способность супероксида и перекиси во­дорода делает возможным их взаимодействие между собой. Эта реакция, впервые описанная Хабером и Вейссом, протекает в присутствии ионов железа и приводит к образованию более токсичного, чем изначальные продукты соединения, гидро­ксильного радикала (ОН). Считается, что ОН является одним из наиболее вероятных активаторов перекисного окисления липидов. Имеются данные, что супероксидзависимое образование гидроксильного радикала реализуется в физиологических условиях in vivo.

В процесс свободнорадикальных превращений кислорода мо­гут вовлекаться различные биологически важные молекулы: пиридиннуклеотиды, макроерги (АТФ, ГТФ и др.), лактоферрин и трансферрин и др. Таким образом, образование продуктов промежуточного восстановления кислорода в живых системах создает возможность взаимодействия их между собой и другими молекулами и ионами, появления новых токсичных про­дуктов и запуска патологических процессов типа перекисного окис­ления липидов.

Роль субклеточных органелл в процессах промежуточного восстановления кислорода

Продуцировать активированные формы кислорода способны практически все органы и ткани аэробных организмов. У крыс наибольший вклад в этот процесс вносит печень. На долю этого органа может приходиться до 75% всей перекиси водорода, гене­рированной in situ. Количество кислорода, связанного с образованием этого продукта в общем объеме клеточного дыхания, зависит от многих причин и может составлять 2-50%.

Генерация супероксидного радикала и перекиси водорода в различных компартментах клетки связана с работой соответству­ющих кислородпотребляющих реакций, имеющих, как правило, достаточно четкую компартментализацию.

Наиболее мощной системой, связанной с образованием гидро­перекиси, являются пероксисомы. Эти органеллы имеют набор ферментов-оксидаз, которые восстанавливают кислород до Н2О2. К числу таких энзимов относятся уратоксидаза, гликолатоксидаза, оксидаза Д-аминокислот и ряд других. Кроме того, в пероксисомах возможен процесс окисления жирных кислот, так­же сопровождающийся выходом Н2О2. Вклад этих органелл в генерацию перекисей значительно увеличивается в при­сутствии соответствующих субстратов. Так, например, скорость образования Н2О2 пероксисомами перфузируемой печени в при­сутствии лактата и пирувата составляет 49 нмоль на г-1 в мин-1. При добавлении же гликолата или мочевой кислоты генерация перекиси увеличивается до 490 и 750 нмоль на г-1 в мин-1 соответственно. Аналогичные отношения показаны на суспензии изолиро­ванных гепатоцитов: в присутст­вии эндогенных субстратов ско­рость образования перекиси со­ставляет примерно 130 нмоль на г-1 в мин-1; если же инкубация клеток проводится в присутствии гликолата, выход перекиси увели­чивается на порядок.

Активация работы пероксисомальных оксидаз может быть дос­тигнута и другим путем. Напри­мер, имеется целый ряд гиполипидемических соединений, введение которых в организм приводит к значительному увеличению количества пероксисом и активации их ферментов. Наиболее широко применяемым и хорошо изученным агентом такого рода является клофибрат (этил-р-хлорфеноксиизобутират). Добавление к культу­ре гепатоцитов 0,5мМ клофибрата приводит к увеличению уже через 72ч инкубации количества пероксисом и 20-кратному росту активности таких пероксисомальных ферментов, как пальмитоил СоА-оксидаза и карнитинацетилтрансфераза.

Генерация супероксидного аниона в эндоплазматическом ретикулуме связана с работой оксигеназ смешанной функции. Одним из участков образования О2 является цитохром Р-450. Известно, что в процессе гидроксилирования эндогенных и экзогенных суб­стратов образуется субстрат-ферментный комплекс цитохрома Р-450 с кислородом, который в результате внутримолекулярного переноса электронов находится в активированном состоянии. Часть кислорода может выходить из состава комплекса в форме О2 в цитоплазму. Кроме того, супероксид может образо­вываться на флавинзависимой НАДФН-цитохром Р-450 редуктазе. Поэтому стимуляция процессов микросомального окисления приводит к усилению выхода активированного кислорода. Так, например, в работе Тора и соавторов показано, что суспен­зия изолированных гепатоцитов, выделенных из печени крыс, об­работанных фенобарбиталом, начинает генерировать О2 во внеклеточную среду при добавлении к клеткам субстрата микросо­мального окисления менадиона (2-метил-1,4-нафтохинон). Образование супероксида в данном случае связано с работой микросомальных НАДФН-зависимых флавоэнзимов, катализирующих, редокс-цикл менадиона с кислородом.

Основной потребитель внутриклеточного кислорода — митохонд­рии — также вносит значительный вклад в генерацию продуктов промежуточного его восстановления. Образование супероксидного аниона и перекиси водорода этими органеллами наблюдается в условиях высокой степени восстановленности переносчиков дыхательной цепи и связано с активностью участка, находящегося между ротенон- и антимицинчувствительными точками.

Наиболее вероятными компонентами, ответственными за этот процесс, считаются НАДН-дегидрогеназа и убихинон. Н2О2, генерируемая митохондриями, является скорее его вторичным продуктом, образованным в результате дисмутации супероксидного аниона. Однако не исключена возможность прямого двухэлектронного восстановления кислорода до перекиси водорода.

Образование перекисных частиц в митохондриях стимулирует­ся различными факторами, в том числе переходом из состояния 3 в состояние 4 (по Чансу), действием протофоров и ионофоров в присутствии антимицина А, увеличением парциального давления кислорода. Максимальная активация перекисьобразования наблюдается в присутствии сукцината. Другие субстраты (малат, глутамат, октаноат) менее активны в этом отношении.

Цитозольные ферменты, такие, как ксантиноксидаза, алкогольоксидаза, также дают вклад в общую генерацию гидропере­кисей клеткой, но доля их в этом процессе невелика.

Таким образом, реализация кислородзависимых реакций в клетке может приводить к генерации продуктов неполного восстановления кислорода. Интенсивность этого процесса зависит, в частности, от обеспечения соответствующих реакций субстратами. Для того чтобы оценить мощность процессов перекисьобразования в различных компартментах клетки печени, Боверис и соавторы провели сравнительный анализ скорости образования пере­киси водорода изолированными субклеточными фракциями.




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".