Пользовательский поиск

Гепатотоксичность ксенобиотиков и защитные механизмы клетки

Несмотря на то что в процессе биотрансформации веществ в конечном итоге образуются менее токсичные соединения, многие промежуточные продукты I и II стадии мо­гут обладать высоким гепатотоксическим эффектом. На I стадии биотрансформации ксенобиотиков большую опасность представля­ет образование реактивных продуктов восстановления кислорода, связанное в основном с пероксидазной активностью цитохрома Р-450. Их источником может быть дисмутация супероксидного анио­на, высвобождаемого при диссоциации оксицитохрома Р-450, что приводит к образованию Н2О2 и органических гидроперекисей. Образование Н2О2 в изолированных гепатоцитах в услови­ях N-деметилирования различных веществ, в том числе этилморфина, показано экспериментально. Оно протекает в условиях резкого истощения внутриклеточного пула GSH и увеличения оттока из клетки GSSG, что ведет к истощению общего внутриклеточного пула глутатиона, так как нарушается цикл глутатионпероксидазной реакции вос­становления GSSG в GSH. Это увеличение выделения GSSG сравнительно с нормой может быть связано с непосредст­венным взаимодействием метаболитов ксенобиотиков с GSH, так как оно не наблюдается в аноксических условиях.

Продолжение ниже

Эффективность лучших препаратов для похудения

... году его продажа на рынке была ограничена, потому что более глубокие исследования показали увеличение риска возникновения серьезных осложнений ... ... безопасности Орлистата в связи с сообщениями о серьезных нарушениях функций печени у небольшого количества людей, принимающих его. Взаимосвязи между ...

Читать дальше...

всё на эту тему


Образование перекиси водорода происходит и во время актив­ности НАДФН- и НАДН-редуктазы.

Высокие концентрации Н2О2 и органических гидроперекисей (например, t-бутилгидроперекиси) обладают сильным цитотоксическим эффектом, выражающимся в нарушении поверхностной структуры клетки, деградации GSH и выходе Са2+ из гепатоцита во внеклеточное пространство. Последнее может быть наиболее значимым для клетки, так как приводит к нарушению внутрикле­точного кальциевого гомеостаза и ингибированию ферментов, участвующих в формировании цитоскелета гепатоцита, например АТФазы актомиозина.

Реактивные радикалы кислорода могут образовываться в окислительно-восстановительных превращениях путем непосредствен­ного взаимодействия ксенобиотиков, имеющих хиноновую струк­туру, с кислородом. Примерами являются вещества «адрианомицин» и «даунорибицин», а также «гербицид паракат».

Взаимодействие свободнорадикальных продуктов восстановле­ния кислорода с ненасыщенными алкильными цепями приводит к инициации перекисного окисления липидов биологических мембран.

Главный токсический эффект продуктов перекисного окисле­ния в целом заключается в изменении микроархитектуры мембран­ных образований, приводящей к нарушению их проницаемости, подавлению ферментативной активности и образованию токсич­ных продуктов типа альдегидов.

Наряду с этим ряд субстратов как первой, так и второй стадий биотрансформации могут образовывать высокотоксичные проме­жуточные продукты, не связанные с радикальными процессами. Уже не раз была замечена способность дигидродиолов — метаболитов эпоксидгидролазной реакции — вновь метаболизироваться в цитохром Р-450-зависимой реакции и при этом рециклироваться до дигидродиолэпоксидов, гораздо более токсичных, чем исходные вещества. Образование дигидродиолэпоксидов возможно также и из ароматических углеводородов. Высокой токсичностью обладают глюкурониды некоторых карциногенных ариламинов. Для реакций сульфатации известен пример образования исключительно токсичного конъюгата — гидрокси-2-ацетиламинофлуорена. Вы­раженной токсичностью обладает продукт ацетилирования арилгидроксамовой кислоты — N-ацилоксиариламин.

С помощью гепатоцитов, которые сохраняют способность к реа­лизации самых разнообразных этапов биотрансформации веществ, можно изучать не только вклад различных реакций в этот процесс и их взаимодействие, но и механизм цитотоксического эффекта. Примером может служить вещество «парацетамол». Механизм его действия, расшифрованный на изолиро­ванных гепатоцитах, связан с нарушением це­лостности плазматической мембраны в результате образования токсических продуктов в реакции конъюгации, глюкуронидации и сульфатации, а также в результате истощения внутриклеточного пула GSH в реакциях конъюгации с ним.

Результат токсичности очень часто может зависеть от дисба­ланса между скоростью образования токсичных продуктов и их инактивации в соответствующей реакции, например конъюгации с глутатионом, наиболее важным защитным механизмом клетки при биотрансформации веществ.

Глутатион — это нейтрофильное соединение, характеризующее­ся реактивной тиоловой группой. Большая часть внутриклеточного глутатиона находится в виде восстановленной формы (GSH). На­ряду с этим в клетке имеются еще смесь дисульфидов, связанных главным образом с белками (GSS-белок), тиоэфиры и очень не­большое количество окисленного глутатиона (GSSG). Синтез глу­татиона катализируется рядом ферментов из нативных белков. За его деградацию ответствен фермент глутамилтрансфераза.

GSH играет центральную роль в инактивации токсичных и ре­активных продуктов, генерируемых в реакциях биотрансформации. Известна защитная роль глутатиона от реактивных продуктов сво­боднорадикальных процессов и перекисного окисления липидов.

Механизм его детоксицирующего действия при биотрансфор­мации веществ, связанного с образованием конъюгатов, по-види­мому, заключается в нейтрофильной атаке электрофильных атомов (углерода, азота, серы).

В нормальных условиях содержание GSH в гепатоцитах очень велико. Оно равно 0,5-10мМ, т.е. в среднем достигает значе­ний, показанных для печени. В изолированных гепатоцитах сохраняется высокая скорость его оборота. Период его полужизни сходен с интактной тканью. Однако ситуация катастрофически ме­няется в патологических условиях, когда скорость образования электрофильных метаболитов и потребность в GSH в связи с активацией процесса конъюгации может существенно превысить спо­собность клеток печени к ресинтезу глутатиона. В результате бу­дут происходить истощение пула GSH, аккумуляция токсических метаболитов и гибель клетки. Подобные ситуации описаны для гепатоцитов в связи с биотрансформацией целого ряда ксенобиотиков, например бензоата, диэтилмалеата и парацетамола. При этом вместо конъюгации ксенобиотиков с глутатионом происходят алкилирование макромо­лекул в клетке, потеря GSH и других низкомолекуляр­ных нуклеофилов, активация перекисного окисления липидов, на­рушение нормальных функций клеток печени. Таким образом, очевидно, что уровень внутриклеточного GSH является ли­митирующим звеном всего процесса. Поэтому проблема его вос­становления и сохранения в гепатоците чрезвычайно важна для его жизнедеятельности.

Для биосинтеза глутатиона нужны глутамат, глицин, сульфоаминокислота типа метионина или цистеина. Однако концентра­ция цистеина в клетке очень мала (всего 2% от содержания GSH) . Кроме того, благодаря высокой реактивности тиоловых групп цистеин легко окисляется в аэробной среде до соответствующих дисульфидов. Поэтому его внутриклеточный уровень, видимо, лимитирует биосинтез глутатиона в печени. Для поддержания последнего в инкубационную среду вводят N-ацетилцистеин или метионин (предшественники цистеина), которые в отличие от по­следнего легко проникают в клетку, плохо поглощают дисульфиды и могут конвергировать в GSH в цистотионатной реакции.




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".