Пользовательский поиск

Компьютерное молекулярное моделирование белков

Компьютерные методы находят широкое применение при решении различных задач современной биохимии и молекулярной биологии. В последнее десятилетие большое развитие получили два метода — биоинформатика и молекулярное моделирование. Методология биоинформатики основана на анализе больших объемов информации, заложенной в последовательности оснований в нуклеиновых кислотах и аминокислот в белках. Молекулярное моделирование позволяет в рамках существующих физических представлений описать структуру белков и прогнозировать ее изменения в случае тех или иных воздействий или локальных структурных изменений. Методы молекулярной динамики в совокупности с молекулярным моделированием обеспечивают понимание многих аспектов физики и химии белковых молекул. Графические возможности современных рабочих станций, относительная дешевизна и мощность современных процессоров, емкость устройств хранения информации, доступность большого числа разрешенных пространственных структур белков, нуклеиновых кислот и их комплексов — вот основные предпосылки быстрого распространения методов компьютерного моделирования и их эффективного применения. Методы компьютерного моделирования широко используются при определении структур биомолекул (рентгеноструктурный анализ и спектроскопия многомерного ядерного магнитного резонанса), при теоретическом изучении взаимодействий между биомолекулами, между мембранными белками и мембранами, для структурного анализа результатов направленного мутагенеза, а также для предсказания новых центров мутаций и структуры белков (метод гомологического моделирования).

Продолжение ниже

Рудольф Хаушка: феномен белка

Типичная субстанция телесного строения животного – белок – так же характерна для животного, как для растения углеводы. Но и растение на определенном этапе развития образует белок, а именно,...

Читать дальше...

всё на эту тему


Теоретической основой расчетов структуры биомакромолекул и их взаимодействия друг с другом является молекулярная механика. В рамках этого подхода вводится потенциальная энергия системы и полагается, что равновесной структуре соответствует глобальный минимум этой функции. Для поиска этого минимума (потенциальная энергия зависит от декартовых координат всех атомов, составляющих систему; количество переменных этой функции в типичной ситуации достигает нескольких тысяч) применяются различные методы динамического программирования. Вклад в потенциальную энергию отдельного атома зависит от его электронного состояния и заряда. Правила, по которым каждому атому в биомолекуле можно поставить в соответствие параметры его вклада в потенциальную энергию системы, и соответствующие значения этих параметров составляют так называемое силовое поле. В настоящее время общепринятыми силовыми полями являются CHARMM22 и AMBER. Первое разработано в Гарвардском университете группой под руководством проф. М. Карплюса и является частью пакета прикладных программ по молекулярной механике и динамике CHARMM. Второе было разработано в Калифорнийском университете под руководством проф. П. Колмана и яв­ляется частью пакета прикладных программ AMBER. Оба силовых поля могут применяться к объектам, состоящим из белков, нуклеиновых кислот, липидов и углеводов, и приводят к схожим результатам.

Упомянутые пакеты программ CHARMM и AMBER по своей гибкости, эффективности и разнообразию изучаемых объектов превосходят любые коммерческие программы. Однако управление этими программами является довольно сложным, что предъявляет определенные требования к пользователю.

Методы молекулярного моделирования позволяют решить большой круг задач. Перечислим некоторые из них.

Компьютерный сайт-специфический мутагенез. Экспериментальный сайт-специфический мутагенез заключается в замене одной или нескольких аминокислот полипептидной цепи на уровне гена с последующей экспрессией нового белка. Это сложная и трудоемкая экспериментальная задача. В том случае, если известна кристаллическая структура белка, такую замену можно сделать виртуально. Процесс замены одной кислоты на другую с последующей оптимизацией системы по энергии позволяет получить новый белок. Это в высшей степени полезная процедура, позволяющая анализировать структурные изменения, вызываемые мутациями.

Построение структуры белка по принципу гомологии. Для большинства белков кристаллическая структура неизвестна. Однако каждый белок имеет близкого родственника с известной кристаллической структурой, который выявляется методами биоинформатики как белок с высокой степенью гомологии. Если такой белок найден, молекулярное моделирование позволяет получить кристаллическую структуру гомологичного белка с высокой степенью надежности.

Взаимодействие фермента с субстратами и ингибиторами. При решении многих задач, прежде всего при поиске эффективных лекарственных средств, принципиально важно исследовать взаимодействие низкомолекулярных веществ (субстратов, ингибиторов) с активным центром фермента. Этот процесс можно моделировать на компьютере (процедура «докинга»), В результате будет получена информация, как вещество той или иной структуры взаимодействует с активным центром белка.

Когда скорости вычислений превысят скорости развития реальных событий — исчезнет будущее.

Белковая молекула формируется под действием разнообразных силовых полей, создаваемых атомами и группами атомов полимерной цепи. Ковалентные пептидные (амидные) связи создают первичную структуру — последовательность аминокислот, которая в значительной степени определяет все главные свойства молекулы. Относительно слабые, но многочисленные электростатические, гидрофобные взаимодействия, водородные связи формируют пространственную структуру белка. Все это создает достаточно прочные, уникальные по структуре молекулярные конструкции.

Несмотря на то, что белок — это коллоидная система, молекула белка — это «твердое тело». Множественность слабых связей обеспечивает мощную энергетику формирования структуры.

Качественный прорыв в исследовании структуры белков обес­печили современные физико-химические методы. Рентгеноструктурный анализ, спектроскопия ядерного магнитного резонанса позволяют получать информацию о структуре белков с атомарным разрешением. Большую роль в современной химии белка играет масс-спектрометрический метод идентификации белков и пептидов. Объем структурной информации огромен. Только появление современной компьютерной техники обеспечило возможность адекватной интерпретации экспериментальных данных, создания новых способов хранения и переработки информации, а также трансформации и передачи ее потребителю в полном объеме.

В настоящее время трудно оценить, какая доля существующей в биологическом мире молекулярной структурной информации нами уже освоена. Однако очевидно, что подавляющее число изученных белков — близкие или далекие родственники. Существующие методы сравнения и идентификации структур, объединенные в новую отрасль знания — биоинформатику, позволяют выявить общие элементы различных белков и кодирующих их нуклеиновых кислот, объединить их в семейства и суперсемейства. Это позволяет построить структуры малоисследованных белков по принципу гомологии.

Все возрастающую роль в изучении биомакромолекул играют методы компьютерного молекулярного моделирования, молекулярной механики. Современный уровень этих методов и их доступность существенным образом облегчают исследователям воз­можность получения структурной информации.

С точки зрения понимания природы ферментов и механизмов их действия изучение элементарных взаимодействий в белковых молекулах и исследование структуры белков с атомарным разрешением являются фундаментальной базой, на которой строятся представления о механизмах каталитического действия ферментов. Другим важным базисом создания механистических представлений в химической энзимологии, как и во всей химии, является изучение кинетики реакций.

Использованная литература:
С. Д. Варфоломеев, "Химическая энзимология" - М. Академия, 2005 (стр 73-75).

© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".