Ревматоидный артрит – хроническое заболевание, методы лечения которого до сих пор ищут. К счастью, в последние несколько лет, изменения в методах диагностирования заболеваний, совершенствование препаратов и появление новых классов препаратов, значительно улучшили
результаты, достигаемые многими пациентами. Суть лечения на сегодняшний день направлена на достижение более низкого уровня активности заболевания артритом и если это возможно, на минимизацию повреждения суставов и улучшение физических функций и качества жизни. Оптимальное лечение ревматоидного артрита требует комплексную программу, которая сочетает медицинскую, социальную и эмоциональную поддержку пациента. Важно, чтобы пациент и его
семья должны быть осведомлены о характере и течении заболевания. Лечение включает в себя комплексное использование медикаментов, физическую и профессиональную терапию, а также хирургическое вмешательство и уменьшение стрессового воздействия на организм.
Содержание:
- Фармакологические стратегии
- НПВС
- Кортикостероиды
- БПВП
- Метотрексат (Rheumatrex, Trexall)
- Гидроксихлорохин (Plaquenil)
- Сульфасалазин (Azulfidine)
- Лефлуномид (Arava)
- Ингибиторы некроза опухоли - этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб (Humira)
- Блокатор Т-клеток - абатацепт (Orencia)
- Разрушающий агент В-клеток - ритуксимаб (Rituxan)
- Интерлейкин-6 (ИЛ6)
- Интерлейкин-1 (ИЛ1) терапевтический антагонист рецепторов
- Анакинра (Kineret)
- Внутримышечное золото
- Другие иммуномодулирующие и цитотоксические агенты, азатиоприн (Imuran), циклофосфамид и циклоспорин (Neoral, Sandimmune)
- Анальгетики
- Лечение в период беременности
- Сокращение стрессов
- Хирургическое вмешательство
Фармакологические стратегии
Существуют три основных класса препаратов, которые широко используются в лечении ревматоидного артрита: кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и базисные противовоспалительные препараты. НПВС и кортикостероиды имеют быстрый срок воздействия, в то время как лечение БПВП может занять несколько недель или месяцев перед достижением клинического эффекта. БПВП включают метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид (Arava), инфликсимаб (Remicade), этанерцепт (Enbrel), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia), голимумаб (Simponi), абатацепт (Orencia), ритуксимаб (Rituxan), тоцилизумаб (Actemra), анакинру (Kineret), противомалярийные препараты (например, Plaquenil). Иногда используют иммуномодуляторы, в том числе азатиоприн (Imuran) и циклоспорин. Как правило, как только диагноз подтвержден, из-за повреждения хряща и костной эрозии, часто происходящих в период первых 2 лет болезни, ревматологи переходят к агрессивным агентам БПВП на ранних стадиях заболевания. Также, одновременно применяют болеутоляющие препараты, до тех пор, пока БПВП не вступят в силу. Сводную таблицу о том, как контролировать лечению при ревматоидном артрите смотрите ниже.
НПВС
Основным эффектом этих препаратов является снижение острого воспаления, уменьшение боли и улучшение функций. Все эти препараты также обладают легкими либо средними болеутоляющими свойствами, независимо от их противовоспалительного эффекта. Важно отметить, однако, что эти препараты сами по себе не изменяют течение ревматоидного артрита и не останавливают разрушение суставов.
Аспирин является самым старым препаратом нестероидного класса, но из-за высокой скорости ГИ, токсичности и неудобства приема несколькими суточными дозами, он был вытеснен другими НПВП. Существует большой выбор разнообразных НПВП и в полной мере все они потенциально одинаково эффективны. Кроме того, токсичность всех НПВП в настоящее время также примерно равна. Однако стоит отметить большую разницу в восприимчивости к конкретному НПВП. Современные НПВП доступны пациентам как без рецепта, в том числе ибупрофен (Advil, Nuprin, Motrin), напроксен (Alleve) и многие другие, так и по рецепту, включая мелоксикам (Mobic), этодолак (Lodine), набуметон( Relafen), сулиндак (Clinoril), толементин (Tolectin), холинсалицилат магния (Trilasate), диклофенак (Cataflam, Вольтарен, Arthrotec), дифлусинал (Dolobid), индометицин (Indocin), кетопрофен ( Orudis, Oruvail), мелоксикам (Mobic), оксапрозин и пироксикам. Чем более продолжительно воздействие НПВП, тем проще соблюдать режим. Класс НПВП также включает препараты, известные как ингибиторы ЦОГ2, которые являются эффективными в борьбе с воспалением. В США сегодня доступен только один из этих препаратов (целекоксиб, Celebrex), в то время как в других странах доступны дополнительные соединения (эторикоксиб, Arcoxia; люмиракоксиб, Prexige). Эти препараты были разработаны для того, чтобы уменьшить риск желудочно-кишечных НПВС, но опасение возможного увеличения сердечно-сосудистого риска, связанного с этими агентами, привело к запрету этих препаратов на рынке (рофекоксиб, Vioxx; вальдекоксиб, Bextra).
Механизм
НПВП подавляют производные простагландины путем блокирования циклооксигеназы ферментов ЦОГ2 и ЦОГ1. Простагландины являются медиаторами воспаления и боли, но ещё играют особую роль в поддержке нормальных функций организма, включая защиту от желудочной кислоты, поддержание кровотока почек и способствование липкости тромбоцитов и сосудистой функции. Селективные ингибиторы ЦОГ2 избирательно блокируют простагландины, генерируются с помощью ЦОГ-2, являющегося причиной воспаления.
Дозировка
Хотя в некоторых случаях более низкие дозы НПВП эффективны, при ревматоидном артрите и прочих формах воспалительного артрита, для уменьшения воспаления чаще требуется более высокая доза. При воспалении легких, если механическая боль является основной проблемой, если пациент в возрасте или если пациент зависит от условий, повышающих риск токсичности (см. ниже) изначально могут быть использованы меньшие дозы. Если конкретный препарат неэффективен после 4-недельного приема или не подходит, то может быть начато лечение другим НПВП. При лечении ревматоидного артрита ни один НПВП без ЦОГ-2 агентов не демонстрировал лучшей эффективности, чем НПВП с ЦОГ-2. Этим самым НПВП с ЦОГ-2 показали свое превосходство над традиционными НПВП.
Длительность лечения
Хотя эти препараты обладают противовоспалительным эффектом примерно в течение часа, в некоторых случаях их действия хватает от нескольких недель до 1 месяца.
Побочные действия
Самые распространенные эффекты токсичности НПВП - желудочно-кишечные расстройства, которые клинически могут включать жжение, отрыжку или раздражение. Иногда могут появиться раздражения слизистой оболочки желудка, эрозии и даже язвы, способные привести к кровотечению. Прием лекарств с пищей может устранить некоторые из этих симптомов, но это не уменьшит риск развития кровотечения. Одновременный прием лекарств, известных как ингибиторы протонной помпы, таких как омепразол (Prilosec), лансопразол (Prevacid), эзомепразол (Nexium), пантопразол (Protonix) и рабепразол (Aciphex), а также лекарств, которые восполняют защитные простагландины, называемые мизопростол (Cytotec), может уменьшить желудочно-кишечные кровотечения, связанные с этими препаратами. В одной таблетке мизопростол объединен с НПВП диклофенак (Arthrotec). Селективные ингибиторы ЦОГ2 обеспечивают безопасный Г.И. профиль в сравнении с обычными неселективными НПВП.
Так как простагландины играют важнейшую роль в регуляции кровотока в почках и поддержании клубочковой фильтрации, НПВП может нарушить функции почек и вести к удержанию соли, повышению артериального давления и отекам у некоторых пациентов. Не рекомендуется пациентам с дисбалансом жидкостей или с нарушением функции почек (например, циррозом печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием и почечной недостаточностью). НПВП также способны увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, повлиять на кровяное давление и дополнительно воздействовать на сосудистую систему. Таким образом, при использовании этого класса препаратов необходимо учитывать их относительный риск.
Кортикостероиды
Кортикостероиды (например, преднизолон, метилпреднизолон, Medrol) имеют как противовоспалительное, так и иммунорегуляторное свойство. Они могут приниматься перорально, внутривенно, внутримышечно или могут вводиться непосредственно в сустав. Кортикостероиды полезны в начале заболевания, как временная дополнительная терапия при ожидании клинического эффекта от БПВП. Кортикостероиды также полезны в качестве дополнительной терапии хронических больных с тяжелой болезнью, которая не очень хорошо реагирует на НПВП и БПВП. Обычная доза преднизона составляет 5-10мг в день. Если преднизон вводится в организм более высокими дозами (15-20мг/сутки), нужно уменьшать дозу на протяжении нескольких недель до менее 10мг/день. К введению кортикостероидов возможно привыкание организма даже при низких дозах. Некоторые пациенты очень чувствительны к ограничению преднизона, поэтому ограничивать дозу следует медленно, в течение нескольких недель.
Увеличение веса и кушингоидные проявления (увеличение жировых отложений вокруг лица, покраснение щек, развитие «бычьего горба» на шее) является частой проблемой и источником жалоб больного. Прочие побочные эффекты преднизона включают увеличение веса, повышение сахара в крови, повышение артериального давления, повышают риск развития катаракты и асептического некроза костей.
Стероидные препараты также связаны с ускоренным остеопорозом даже при относительно низкой дозе преднизолона 10мг в сутки. Пациенты с остеопорозом и без факторов риска на низкие дозы преднизолона должны пройти костную денситометрию (DEXA сканирование) для оценки риска переломов. Бисфосфонаты, такие как алендронат (Fosamax), ризедронат (Actonel), ибандронат (Boniva) рекомендуются для предотвращения и/или лечения остеопороза в дополнение к достаточному количеству кальция и витамину D.
Более высокие дозы преднизолона редко бывают необходимыми, если нет опасности для жизни. Если преднизолон используется достаточно долго – возможен риск серьезного стероидного отравления. В таких случаях некоторые пациенты могут выдержать снижение дозировки кортикостероидов, которые уменьшают побочные эффекты, но большинство из них требуют кортикостероиды ежедневно, чтобы избежать симптомов. Разовая доза преднизолона ежедневно необходимая для снижения побочных эффектов, должна быть эквивалентна дозе, назначаемой 2-3 раза в день. Обычно стероиды показаны с утра при пробуждении, чтобы имитировать собственный всплеск стероидов в организме. Повторяющимися короткими курсами высоких доз кортикостероидов можно избежать частых внутримышечных адренокортикотропных инъекций гормонов и использования кортикостероидов в качестве единственного лечебного средства.
Внутрисуставные кортикостероиды (например, триамцинолон или метилпреднизолон и др.) эффективны для управления локальной вспышкой боли в совместном использовании без изменения общей схемы препаратов.
БПВП
Несмотря на то, что НПВП и БПВП агенты активно улучшают симптомы ревматоидного артрита, только БПВП агенты способны изменить течение заболевания и улучшить рентгенографические результаты. БПВП оказывают влияние на ревматоидный артрит, отличающийся медленным течением. В большинстве случаев, когда диагноз ревматоидного артрита подтвержден, БПВП агенты должны быть немедленно введены. Наличие эрозий, а также сужений суставной щели на рентгене вовлеченных суставов, является четким указанием на БПВП терапию. Однако не стоит ждать рентгеновских изменений. К имеющимся в настоящее время лекарственным препаратам относятся:
Метотрексат
Метотрексат в настоящее время считается первым БПВП для большинства людей с ревматоидным артритом. В терапевтических дозах он начинает сравнительно быстро действовать (6-8 недель), имеет хорошую эффективность, благоприятный профиль токсичности, простоту введения и относительно низкую стоимость. При изучении групп пациентов на различных БПВП становится видно, что большинство пациентов продолжает принимать метотрексат через 5 лет. Это, как ничто другое, убедительно доказывает, что метотрексат значительно эффективнее и переносится лучше, чем другие методы лечения. Метотрексат является эффективным в снижении признаков и симптомов ревматоидного артрита, а также замедлении или прекращении рентгенографических повреждений. В одном из исследований он был так же эффективен, как лефлуномид и сульфасалазин, а его эффективность при раннем применении и в более высоких дозировках подошла к эффективности этанерцепта и адалимумаба. Метотрексат эффективен также при других формах воспалительного артрита, включая псориатический артрит и другие, а также может быть использован при многих иных аутоиммунных заболеваниях.
Механизм
Противовоспалительное действие метотрексата при ревматоидном артрите, как представляется, связано, по крайней мере частично, с прерыванием аденозина и возможным воздействием на другие воспалительные и иммунорегуляторные пути. Иммуносупрессивные и токсические эффекты метотрексата происходят за счет ингибирования фермента, участвующего в метаболизме фолиевой кислоты, дигидрофолатредуктазы.
Дозировка
Дозировка обычно начинается с 12,5-15мг раз в неделю. Увеличение дозы до 20мг в течение первых 3 месяцев в настоящее время довольно часто встречается в клинической практике. Максимальная доза обычно составляет 25мг в неделю, но иногда её увеличивают до 30 мг. Метотрексат может быть введен перорально или в виде подкожной инъекции. Последний способ введения метотрексата может быть выгоден пациентам с выраженным рвотным рефлексом. Начиная введение метотрексата, следует тщательно проверить пациента на предмет почечной недостаточности, хронических и острых заболеваний печени, на предмет злоупотребления алкоголем, лейкопении, тромбоцитопении (снижения числа тромбоцитов) или необработанного дефицита фолиевой кислоты. Ожирение, сахарный диабет и гепатиты В и С являются факторами, которые были предположены, но не подтвердили увеличение гепатотоксичности (поражение печени) метотрексатом. Салицилаты (и другие НПВП) и антибиотик триметоприм (Bactrim, Septra) блокируют почечную экскрецию метотрексата и повышают сывороточный уровень с повышением риска токсичности. Если существуют альтернативы, сопутствующее использование метотрексата и триметоприма следует избегать. Одновременное применение НПВС с метотрексатом является обычным у людей с ревматоидным артритом и считается безопасным у ревматологов до тех пор, пока функции печени и анализ крови тщательно контролируются.
Длительность лечения
Начало действия наблюдается уже в период 4-6 недель. Однако дозы, необходимые для достижения клинического результата, у отдельных пациентов различные и может потребоваться 4-6 недель после увеличения дозы, чтобы определить, работает ли препарат. Здесь предлагается увеличивать дозы 3-6 месяцев (например, 20мг в неделю). Пациентам с частичной реакцией на метотрексат, как правило, добавляются дополнительные препараты для достижения комбинированной терапии.
Побочное действие
К счастью, большинство серьезных осложнений терапии метотрексатом: цирроз печени, интерстициальный пневмонит, и тяжелая миелосупрессия довольно редки, особенно при надлежащем контроле. Стоматит, облысение, язвы в полости рта, выпадение волос и расстройство ЖКТ могут произойти, и связаны с антагонизмом фолиевой кислоты. Эти побочные эффекты иногда снижают приемом фолиевой кислоты. В дозе 1мг ежедневно она не снижает эффективность метотрексата и регулярно вводится с метотрексатом для уменьшения этих побочных эффектов. Некоторые пациенты жалуются на головную боль, усталость и чувство "помутнения" (также называемое метотрексатовый "туман"). Эти побочные эффекты часто можно преодолеть за счет увеличения дозы фолиевой кислоты или с помощью активированной формы фолиевой кислоты, известной как folinic acid (leukovorin), принимаемой в дозе 5мг через 12 часов, а иногда и через 24ч после приема метотрексата. Некоторые больные жалуются на расстройство ЖКТ (тошнота или понос) при приеме метотрексата перорально. Данный эффект можно снизить, если принимать метотрексат на ночь. В большинстве случаев этого эффекта можно полностью избежать, если метотрексат вводится подкожно.
Перед введением метотрексата необходимо провести все базовые исследования, которые должны включать в себя полный анализ крови, печени, химии, креатинина сыворотки крови, анализы на гепатиты В и С, а также рентген грудной клетки. Регулярный мониторинг токсичности должен включать в себя CBC, профиль печени, сывороточного альбумина и креатинина сыворотки крови каждые 4-8 недель.
Метотрексат можно безопасно сочетать практически со всеми другими утвержденными БПВП от ревматоидного артрита, в том числе с сульфасалазином, гидроксихлорохином, ингибиторами ФНО, абатацептом, ритуксимабом, тоцилизумабом, анакинрой и лефлуномидом. Во всех клинических испытаниях при сочетании метотрексата с одним из этих БПВП не наблюдалось никаких токсических проявлений или синергетической токсичности, за исключением высших токсических поражений печени с лефлуномидом, который также метаболизируется в печени.
Гепатотоксичность (поражение печени) не столь значительна у пациентов с уже существующей болезнью печени, злоупотребляющих алкоголем, а также с нарушением печеночной функции. Пациентам рекомендуют ограничить прием напитков, содержащих алкоголь, до 1-2 раз в неделю или меньше. Повышение ферментов печени напрямую не коррелирует с токсичностью, но лечение, если трансаминазы находятся в 2 раза выше верхней границы нормы, должно быть прекращено и дозы метотрексата уменьшены. Если повышенный уровень печеночных ферментов сохраняется, то необходимо остановить терапию метотрексатом и сделать биопсию печени.
Интерстициальный пневмонит является редким осложнением метотрексата (<2%), но врач должен быть готов к кашлю или затрудненному дыханию, поскольку это предвещает наступление тяжелого осложнения. Независимо от дозы, в процессе лечения метотрексатом, в любой момент может возникнуть пневмония. Для диагностики необходима флюорография. Пациентов с низким легочным резервом и по другим причинам нужно исключить из терапии. Более хронические формы интерстициальных заболеваний легких и фиброзы наблюдаются также у людей с ревматоидным артритом. Это может быть осложнено применением метотрексата.
Миелосупрессия (уменьшение количества кровяных клеток) также редко бывает при низких дозах метотрексата, использующихся для лечения ревматоидного артрита. В группу особого риска включают пациентов с недостаточностью почек или используют триметоприм (Бактрим, Septra), который повышает уровень метотрексата. При отсутствии лейкопении, нет достаточной информации для связи использования метотрексата при ревматоидном артрите с повышенным риском заражения. Исключение составляет небольшое повышение риска локализованных инфекций опоясывающего герпеса (опоясывающий лишай).
Вероятность развития рака с метотрексатом. Несмотря на то, что есть описания случаев взаимосвязи лимфомы с терапией метотрексатом, включая случаи, когда лимфома возникала после остановки терапии, высокий риск возникновения злокачественных опухолей не был найден в большинстве популяционных исследований. Важно признать, что пациент с ревматоидным артритом имеет высокий риск развития лимфомы и как следствие аутоиммунных заболеваний, независимо от любых возможных последствий лечения.
Противопоказано применение препарата в течение беременности, так как метотрексат считается тератогенным. Людям детородного возраста обоих полов, а также их партнерам в процессе лечения метотрексатом требуется использовать хорошие меры контрацепции, а также после лечения на протяжении 3 месяцев минимум мужчинам, и женщинам в течение одного овуляционного цикла минимум. Тем не менее, никаких заметных воздействий на качество спермы или на функции яичников после продолжительного применения метотрексата не выявлено.
Гидроксихлорохин
Гидроксихлорохин – противомалярийный препарат, который является относительно безопасным и хорошо переносимым при лечении ревматоидного артрита. Хлорохин является другим противомалярийным средством, которое также используется. Поскольку сами по себе эти препараты имеют ограниченные возможности для предотвращения повреждения суставов, их использование должно быть ограничено у пациентов с серонегативными и неэрозивными заболеваниями. Гидроксихлорохин иногда используется в сочетании с метотрексатом для аддитивного эффекта, либо как часть "тройной терапии" с сульфасалазином и метотрексатом.
Механизм
Механизм действия противомалярийных препаратов в лечении больных ревматоидным артритом неизвестен, но как полагают, связан с изменениями в представлении антигена или воздействия на иммунную систему.
Способ применения и дозировки
Гидроксихлорохин (плаквенил) является противомалярийным препаратом. Хлорохин обычно не используется из-за большой токсичности на глаза. Обычная доза составляет 400мг в день, плаквенила 600 мг, но иногда они используются как часть индукционной терапии. Можно применить как одну суточную дозу или в разделенных дозах 2 раза/день.
Длительность лечения
Срок лечения – 2-4 месяца. Если нет никакого результата через 5-6 месяцев, его следует заменить.
Побочное действие
Отложения пигмента в роговице, атрофия зрительного нерва, нарушение остроты зрения. Не применять при ретинопатии, которая может прогрессировать до необратимой потери зрения. Пациентам с ретинопатией не назначают противомалярийные препараты. Во время лечения рекомендуется базовое офтальмологическое обследование и последующий осмотр каждые 12 месяцев.
Сульфасалазин
Сульфасалазин (Azulfidine) является эффективным БПВП для лечения ревматоидного артрита. Можно использовать пациентам, которым лечение метотрексатом противопоказано. Высока эффективность препарата с метотрексатом и гидроксихлорохином в режиме «тройная терапия». Сульфасалазин также используется в лечении заболеваний кишечника и спондилоартропатии. Механизм его действия на ревматоидный артрит неизвестен. Сульфасалазин уменьшает всасывание фолиевой кислоты.
Дозировки и применение
Обычная доза составляет два-три грамма дважды в день. Дозировка может быть увеличена на 1 грамм/день.
Длительность лечения
От 6 недель до 3 месяцев.
Побочные эффекты
Сульфасалазин может привести к аллергическим реакциям пациентов, у которых повышенная чувствительность к сульфаниламидным препаратам. Со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило - диарея, тошнота, рвота, которые могут быть уменьшены применением лекарства с энтеропокрытием во время еды. Развитие цитопении наблюдалось в любой период болезни. Пациенты могут пройти обследование на дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) до применения сульфасалазина. Необходимо систематически контролировать анализ крови - как правило, каждые один-три месяца. Сульфасалазин может привести к увеличению функции печени, поэтому предпочтительно использовать его с метотрексатом у больных с заболеваниями печени или у пациентов с гепатитом B или C.
Лефлуномид (Arava)
Лефлуномид также является эффективным БПВП. Его эффективность схожа с метотрексатом, а также является хорошей альтернативой для пациентов, у которых есть непереносимость метотрексата. Исследования показали, что арава в сочетании с метотрексатом может приниматься пациентом с незначительными заболеваниями печени, но только при тщательном контроле. Эффективность лефлуномида доказана в лечении псориатического артрита.
Механизм
Механизм действия лефлуномида до конца не изучен, но он может быть связан с его способностью ингибировать пиримидиновый биосинтез путем ингибирования фермента dihydroorotate. Лабораторные исследования показали, что он также имеет влияние на стимуляцию Т-клеток.
Дозировка
Период полувыведения активного метаболита лефлуномида очень длителен. Лефлуномид и его метаболиты хорошо связываются с белками и подвергаются дальнейшему метаболизму. Если использование препарата первоначально было дозами 100мг ежедневно в период первых 3 дней, то затем используют 20мг/сутки. Из-за значительных побочных эффектов и диареи, большинство практиков в настоящее время используют более короткий период лечения с более низкими дозами или начинают лечение по 10-20мг/день без нагрузочной дозы. Доза может быть снижена до 10мг ежедневно, если не переносится по 20мг.
Длительность лечения
Начальное действие наблюдается в течение 4-8 недель. Начало действия Арава может наблюдаться раньше, чем метотрексата при использовании нагрузочной дозировки.
Побочные эффекты
Клиническими испытаниями выявлена связь лефлуномидас с печеночным трансаминазом. Текущий мониторинг должен включать полный анализ крови и печени на регулярной основе (раз в 2 месяца). Другие токсические эффекты, которые являются общими, включают легкую диарею, облысение и выпадение волос. Они иногда достаточно ярко выражены и приводят к прекращению приема препарата.
Поскольку лефлуномид и его метаболиты являются тератогенными, крайне необходимо соблюдать осторожность при лечении беременных женщин. Женщины должны быть предупреждены о возможном риске для плода и предохраняться от беременности. Женщинам, желающим забеременеть, должны вводить холестирамин 8 ГБ трижды в день в течение 11 дней, а затем два раза в течении 14 дней лефлуномид для достижения концентрация метаболитов в сыворотке менее 0.02mg / L. Лечение лефлуномидом не связано с повышенным риском заражения.
Ингибиторы ФНО
ФНО является производным белком макрофагов и лимфоцитов. Он находится в большом количестве в ревматоидном суставе и производится локально в синовиальном суставе макрофагами. Лимфоциты проникают в синовиальную оболочку. ФНО является одним из важнейших цитокинов, который охватывает поврежденные суставы и разрушения. ФНО антагонистов были первыми биологическими БПВП, одобренными для лечения ревматоидного артрита. Такие препараты начали выходить на рынок для лечения ревматоидного артрита в 1999 году и в настоящее время считаются частью ACR рекомендации для лечения ревматоидного артрита. На сегодняшний день существует пять ингибиторов ФНО, одобренных FDA для лечения ревматоидного артрита (перечислены в порядке их утверждения): этанерцепт (Enbrel), адалимумаб (Humira), цертолизумумаб пегол (Cimzia), инфликсимаб (Ремикейд) и голимумаб (Simponi).
Длительность лечения
Ингибиторы ФНО имеют быстрое действие. Иногда улучшение наступает уже в течение 2-4 недель. Тем не менее, дополнительные улучшения можно наблюдать после 3-6 месяцев.
Побочные эффекты
Со всеми антагонистами ФНО существует повышенный риск заражения как легкой, так и средней тяжести. Наиболее распространенными являются инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей и кожи, пневмония. Сейчас ведутся исследования о практике применения какого-либо биологического БПВП при наличии инфекции и применении антибиотиков. Тем не менее, многие практикующие ревматологи следуют этой практике.
В дополнение к обычной инфекции, были замечены оппортунистические инфекции. Диссеминированный туберкулез был замечен из-за реактивации латентного заболевания со всеми ингибиторами ФНО, поэтому скрининг латентной формы туберкулеза разумен до начала лечения любым ингибитором ФНО. Инвазивные грибковые инфекции, в том числе гистоплазмоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, аспергиллез и пневмоцистоз наблюдались у больных, получавших ингибиторы ФНО. У пациентов с гистоплазмозом или другими инвазивными грибковыми инфекциями может проявиться распространение, а не локализация болезни. У некоторых больных с активной инфекцией результат тестирования на антигены и антитела гистоплазмоза может быть отрицательным. Эмпирическую противогрибковую терапию следует назначать пациентам с большим риском перечисленных грибковых инфекций. Так как реактивация гепатита В была замечена с использованием ФНО, пациенты должны быть обследованы до начала ФНО-терапии.
В некоторых клинических испытаниях антагонистов TNF, лимфомы в сравнении с плацебо-контролем чаще наблюдаются у людей, получавших ингибиторы ФНО. Важно отметить, что в Армении высокий фактор риска развития неходжкинской лимфомы. У больных, принимающих ингибиторы ФНО, также были замечены и другие злокачественные новообразования. Так у пациентов, принимающих эти препараты, присутствует увеличение немеланомы рака кожи (базальный и плоскоклеточный рак). Регулярные дерматологические проверки рекомендуются при любых подозрительных поражениях. Перед приемом ингибиторов ФНО пациентами с предшествующими злокачественными новообразованиями следует обратиться к онкологу для оценки потенциального риска и пользы. Ингибиторы ФНО не рекомендуется пациентам с демиелинизирующими заболеваниями или с хронической сердечной недостаточностью. Переходная нейтропения и другие патологические изменения крови были зарегистрированы с ингибиторами TNF. У некоторых больных развиваются положительные антиядерные антитела (ANA), а также в редких случаях бывает клиническая волчанка. Также возможен псориаз.
Т-клетки костимуляторной блокады
Абадацепт (Orencia)
Согласно клиническим исследованиям, абатацепт при дозах около 10мг/кг снижает продукцию В-клеток, макрофагов и фибробластоподобных синовицитов, ингибирует активацию Т-лимфоцитов, подавляет острую фазу реактивации воспаления. Неоднократно наблюдалось снижение содержания растворимого рецептора ИЛ2 в сыворотке, маркера активации Т-лимфоцитов; продукта активации фибробластоподобных синовиоцитов и макрофагов (ИЛ 6); ревматоидного фактора; маркера острой фазы реактивации воспаления (С-реактивный белок). Также замечено снижение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы 3, вызывающей тканевые структурные изменения и деструкцию хряща. Замечено и снижение сывороточного содержания ФНОα.
Механизм
Абатацепт создаёт ключевой ко-стимуляторный сигнал, необходимый для полноценной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Т-лимфоциты находятся у людей с ревматоидным артритом в синовиальной оболочке. Активированные Т-лимфоциты – это звено патогенеза ревматоидного артрита и прочих ревматических заболеваний. Необходимо 2 сигнала для полной активации Т-лимфоцитов, реализующихся при участии АПК: обнаружение особенного антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); сигнал ко-стимуляции, обеспечивающий за счет взаимодействия рецептора СD80/СD86 на АПК и CD28 на Т-лимфоцитах. Абатацепт особенным образом связывается с СD80/СD86, и ингибирует этот ко-стимуляторный путь, что и блокирует активацию Т-клеток.
Способ применения
Абатацепт вводится либо внутривенно, либо подкожно. При введении внутривенно: раз в месяц после первой дозы в начале исследования, через 2 недели, 4 недели. Доза IV рассчитывается на вес тела пациента, менее 60кг - 500мг, 60-100кг - 750мг, более 100кг - 1000мг. Препарат вводят примерно в течение 30-60 минут. При введении подкожно: в фиксированной дозе 125 мг независимо от веса, назначают раз в неделю.
Длительность лечения
Положительный эффект, как правило, достигается в течение трёх месяцев. В клинических исследованиях продолжается улучшение в течение первого года.
Побочные эффекты
Назофарингит, головные боли, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей. Инфекционные осложнения: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, стоматологические инфекции, онихомикоз, инфекции, вызванные Herpes simplex, инфицированные язвы кожи. Дерматологические реакции: тенденция к появлению синяков, сыпь (в том числе дерматит), сухость кожи, алопеция. У людей с ХОБЛ: обострение ХОБЛ, повышение частоты появления побочных эффектов, бронхит, одышка. Прочие: астения, слабость, увеличение веса тела, гриппоподобные реакции. Аллергические реакции: крапивница, артериальная гипотензия, анафилактические реакции, одышка. Самые частые побочные эффекты, приводившие к необходимости отмены или прерывания абатацепта, были обусловлены инфекцией. Побочные эффекты, часто требовавшие прерывания лечения: бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, а также инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster. Самые частые побочные эффекты, требовавшие отмены терапии: локальная инфекция, пневмония, тяжелый бронхит.
Ритуксимаб (Ритуксан)
Ритуксимаб (Ритуксан) был первоначально разработан для лечения лимфомы не-Ходжкина. Ритуксимаб вызывает быстрое и устойчивое истощение циркулирующих В-клеток в сочетании с клиническим улучшением у многих пациентов. Клинические испытания показали, что ритуксимаб является эффективным в снижении симптомов и в замедлении прогрессии рентгенографических показателей у пациентов с ревматоидным артритом, которые переносят другие виды терапии БПВП. Агент в настоящее время одобрен в США, однако только у пациентов, которые не имели TNF антагонистов.
Механизм
Ритуксимаб – химерные моноклональные антитела, связывающиеся с CD20 молекулами на поверхности В-клеток приводя к удалению В-клеток из кровотока. Один курс ритуксимаба (2 инфузии по 1000мг в течении 2 недель) приводит к быстрому и устойчивому истощению В-лимфоцитов в периферической крови. Этот эффект сохраняется 6-12 месяцев или даже дольше. Уровни аутоантител снижается, но уровень других антител обычно остается в норме после первой инфузии, но может упасть с последующим курсом.
Время лечения
Эффекты от ритуксимаб наступают в течение 3 месяцев после инфузии. Эффекты, однако, могут продолжаться 6-24 месяцев после одного курса инфузий.
Способ применения
Предварительно концентрат разводят в инфузионном пакете (флаконе) стерильным апирогенным 0,9% водным раствором хлорида натрия или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4мг/мл; капельно вводят в дозе 375мг/м2 поверхности тела раз в неделю в течение четырёх недель; при первом введении начальная скорость инфузии - 50мг/ч с постепенным увеличением на 50мг/ч каждые 30мин (максимальная скорость 400мг/ч); при дальнейших процедурах возможно начало со скорости 100мг/ч и увеличение на 100мг/ч каждые 30мин до максимальной (400мг/ч).
Побочные эффекты
Сыпь, зуд, отек, затруднение дыхания, лихорадка, озноб и изменения кровяного давления. Они, как правило, мягкие и реагируют на изменение скорости инфузии или дополнительные препараты (такие как антигистамины), но могут быть тяжелыми. Эти реакции являются наиболее распространенными при первой инфузии.
Как и при других видах терапии иммуномодулирующими препаратами, инфекция может быть увеличена у пациентов, получающих ритуксимаб. Ритуксимаб может привести к реактивации вирусных инфекций, которые были в латентном состоянии, в том числе гепатита В. Случаи прогрессирования мультифокальной лейкоэнцефалопатия (PML), потенциально летальной и тяжелой инфекции мозга, были замечены у больных с аутоиммунными заболеваниями, хотя это условие также было у людей с аутоиммунными заболеваниями, которые не получали ритуксимаб.
Интерлейкин-6 (ИЛ6)
Тоцилизумаб (Актемра)
Тоцилизумаб - первый одобренный препарат в классе ИЛ-6 ингибиторов. Клинические исследования доказали, что эффективность тоцилизумаба в снижении симптомов и в замедлении прогрессии рентгенографических показателей у людей с ревматоидным артритом, которым не подошли другие виды терапии БПВП. Агент в настоящее время одобрен в США, однако только у пациентов, которые не восприимчивы к TNF антагонистам.
Механизм действия
Тоцилизумаб ингибирует ИЛ-6-опосредованные сигналы через мембраны IL-6 рецепторов. IL-6 – плейотропные провоспалительные цитокины, производящие различные типы клеток, включая Т-и В-клетки, лимфоциты, моноциты и фибробласты. Было доказано, что ИЛ-6 принимает участие в разнообразных физиологических процессах, таких как Т-клеточная активация, индукция секреции иммуноглобулина, начало острой печеночной недостаточности, этап синтеза белка и стимуляции пролиферации и дифференциации гемопоэтических предшественников. IL-6 также производится синовиальными и эндотелиальными клетками, ведущими к местной продукции ИЛ-6 в суставах, пострадавших от воспалительных процессов, таких как ревматоидный артрит.
Дозировка
При использовании в сочетании с БПВП или в качестве монотерапии начальная рекомендуемая доза составляет 4мг/кг с дальнейшим увеличением до 8мг/кг на основе клинического анализа.
Длительность лечения – 4-8 нед.
Побочные эффекты
Как другие биологические БПВП, тоцилизумаб увеличивает риск заражения серьезными инфекциями. В связи с риском перфорации ЖКТ, пациенты с историей дивертикулита не должны получать тоцилизумаб. Тоцилизумаб был связан со снижением количества тромбоцитов, увеличением активности печеночных трансаминаз, повышением липидов (общего холестерина, ЛПВП-холестерина, триглицеридов и/или ЛПНП-холестерина) и нейтропении. Мониторинг по любому из этих побочных эффектов следует проводить через каждые 4-8 недель во время лечения.
Интерлейкин-1 (ИЛ1)
IL-1 провоспалительных цитокинов играет роль в патогенезе ревматоидного артрита. IL-1 рецепторы (IL1ra) являются эндогенным блокатором цитокинов. Данные, свидетельствующие о противовоспалительных возможностях IL-1ra в естественных условиях, подтверждаются наблюдениями того, что при дефиците IL-1ra спонтанно развиваются аутоиммунные заболевания, похожие на ревматоидный артрит, а также васкулит. IL1 оказывает влияние на хрящевую деградацию, а также ингибирование восстановления хрящей, и является мощным средством для остеокластов, приводя к эрозии костей. Один IL1 антагонист анакинра (Кинерет) одобрен к лечению ревматоидного артрита. Другие агенты были изучены также и в Армении.
Анакинра (Кинерет)
Анакинра, человеческий рекомбинантный IL-1 рецептор (HU-1ra RIL), предназначен для лечения ревматоидного артрита. Препарат анакинра может быть использован отдельно или в сочетании с не-биологическими БПВП.
Механизм: анакинра – рекомбинантный человеческий IL-1, отличается от родного Ил-1 добавлением N-терминала метионина. Анакинра блокирует биологическую активность IL-1 путем связывания с ИЛ-1R типа I также, как ИЛ-1 бета.
Дозировка
Рекомендуемая доза анакинра составляет 100мг/сут, вводят ежедневно в виде подкожных инъекций. Доза должна быть введена примерно в одинаковое время каждый день.
Время лечения: 2-4 нед.
Побочные эффекты
Примерно у двух третей пациентов, во всех клинических исследованиях чаще всего замечаются побочные эффекты в месте инъекции. Эти реакции представлены в виде эритемы, зуда и дискомфорта и, как правило, проходят в период 1-2 месяцев. У некоторых пациентов эти реакции могут быть очень серьезными и ведут к отмене препарата.
В клинических испытаниях незначительное увеличение риска серьезной инфекции наблюдались у больных ревматоидным артритом, которым совместно с анакинрой вводили другие БПВП. Оппортунистические инфекции, в том числе туберкулез являются менее распространенными.
|
Таблица расписания биологического лечения
|
|
Этанерцепта
|
Шприц или автоинъектор
|
50 мг подкожно
|
раз в неделю
|
|
|
Адалимумаб
|
Шприц или автоинъектор
|
40 мг подкожно
|
Раз в 2 недели (может ↑ в неделю)
|
|
|
Инфликсимаб
|
Капельница
|
3 мг/кг-10 мг/кг
|
День 1, 14, 42, затем каждые 8 недель (временные могут быть как один раз в 4 недели)
|
2-3 часа
|
|
Абатацепт
|
Капельница
|
<60кг - 500мг; 60-100кг - 750мг; >100кг - 1г
|
1 день, 14, 28 и каждые 4 недели после
|
30 минут
|
|
|
Шприц
|
125 мг
|
|
|
|
Ритуксимаб
|
Капельница
|
1000 мг (500 мг недостаточно показал свою эффективность в БПВП)
|
1 и 14 день
|
4 ½ часа
|
|
Цертолизумаб Пегол
|
Шприц
|
200 мг в шприц
|
Первоначально 400 мг, через 2 недели, через 4 недели, затем по 200 мг каждые две недели либо 400 мг каждый месяц
|
|
|
Голимумаб
|
Шприц или автоинъектор
|
50 мг
|
Каждую 4 неделю
|
|
|
Тоцилизумаб
|
Капельница
|
4 мг/кг или 8 мг/кг
|
Каждую 4 неделю
|
1 час
|
У пациентов, получавших инфузии биологических агентов, могут развиваться клинические симптомы лихорадки, озноб, ломота в теле, головная боль. Симптомы могут быть сокращены или предотвращены путем замедления скорости инфузии, введения димедрола, парацетамола, а иногда и кортикостероидов до инфузии. В месте инъекции биопрепаратами могут быть замечены реакции. Они, как правило, мягкие и не приводят к отмене препарата.
Внутримышечное Золото
Внутримышечное золото весьма эффективно в лечении ревматоидного артрита. До 1990 года внутримышечные инъекции солей золота были наиболее часто используемыми агентами БПВП при лечении ревматоидного артрита, но позже они были заменены метотрексатом и другими БПВП. Доступны два инъекционных соединения (Myochrysine и Solganal). Соединения золота редко используются в настоящее время в связи с их многочисленными побочными эффектами и их ограниченной эффективностью. Препараты соединения золота (ауранофин) для перорального использования также доступны, но их эффективность еще более ограничена, чем инъекционные соединения.
Механизм
В настоящий момент влияние препаратов золота на организм при ревматоидном артрите остается неизученным.
Дозировка
Myochrysine или Solganal терапия начинается с дозы 10мг внутримышечно, затем 25мг на второй неделе терапии, затем 50мг в неделю до положительного клинического эффекта, или пока в общей сложности не будет введен 1 г. Если есть положительный эффект, терапию следует изменять с 50мг каждые 2 недели на протяжении 3 месяцев, после этого каждые 3 недели на протяжении 3 месяцев. Если нет эффекта после того, как в общей сложности введен 1 г, то терапию следует считать неудачной.
Длительность лечения
Эффект достигается в пределах 4-6 месяцев или после приема 1г золота.
Побочные эффекты
К сожалению, более чем у 35% больных часто наблюдаются осложнения в процессе лечения препаратами золота. И, что необычно, сразу следом за появлением осложнений и побочных реакций у людей нередко появляется стойкое улучшение состояния суставов, которое обычно сохраняется после прекращения принятия препарата. Но, часто осложнения проходят при прекращении приема золотосодержащих лекарств.
Наиболее частым осложнением ауротерапии встречается «золотой» дерматит в форме высыпания мелких розовых пузырьков и розовых пятен, сопровождающимся повышением уровня эозинофилов в анализах крови и зудом. Обычно такой дерматит спустя несколько дней после остановки лечения препаратами золота проходит (ещё чаще при назначении с антиаллергическими препаратами), но редко может длиться месяцами.
Другие иммуномодулирующие и цитостатики
Для лечения ревматоидного артрита используются и некоторые дополнительные препараты иммуномодулирующего свойства, в том числе азатиоприн (Imuran) и циклоспорин (Sandimmune, Neoral). Реже используются циклофосфамид (Cytoxan) и D-пеницилламин. Поскольку эти препараты обладают высокой токсичностью, как правило, их используют при угрожающих жизни внесуставных проявлениях ревматоидного артрита, таких как системный васкулит.
Азатиоприн (Imuran) имеет некоторую эффективность при ревматоидном артрите, но чтобы добиться эффекта, лечение может занять время от 8 до 12 недель. Пуриновые аналоги могут вызвать снижение функций костного мозга, а также понижение количества клеток крови, особенно у людей с недостаточностью почек или при использовании одновременно с аллопуринолом или ингибиторами АПФ. Повышенный риск вторичных злокачественных новообразований, в связи с приемом азатиоприна, является спорным. Скрининг на уровни фермента метилтрансферазы (TPMT) рекомендуется перед началом терапии азатиоприном. У некоторых людей наблюдается недостаток фермента, который усваивает азатиоприн с одновременно повышенным риском токсикоза при лечении. К побочным эффектам относят тошноту и алопецию. Пациентам, принимающим азатиоприн, необходимы анализы крови для постоянного контроля печёночной функции и состава крови.
Циклоспорин (Sandimmune, Neoral) изменил сам подход к терапии ревматоидного артрита. Исследования показали, что для достижения оптимального клинического эффекта лечение циклоспорином может быть совмещено с лечением метотрексатом. Циклоспорин – это одобренный иммунодепрессант для использования в предотвращении заболеваний почек и печени, отторжения трансплантата, а также обладающий активностью при псориазе и прочих аутоиммунных заболеваниях. Циклоспорин подавляет функцию Т-клетки, угнетая транскрипцию интерлейкина-2.
Циклофосфамид (Cytoxan) является мощным иммуносупрессивным агентом, который предназначен для тяжелых случаев ревматоидного артрита с проявлениями, такими как васкулит. Он используется для лечения иных аутоиммунных заболеваний, включая волчанку и васкулит. Циклофосфамид является алкилирующим, очень токсичным агентом, подавляющим костный мозг, способствующим развитию геморрагического цистита, преждевременного угасания функции яичников, инфекций и вторичных злокачественных образований (особенно онкологии мочевого пузыря).
D-пеницилламин (Cuprimine) исторически имеет невысокую активность при лечении ревматоидного артрита. Его назначают в первую очередь пациентам со стойким агрессивным заболеванием, которым недоступны другие БПВП. Как и золото, это относительно токсичный препарат, имеющий ограниченное применение из-за проблем переносимости и эффективности, он не так надежен, как другие современные агенты. Основные побочные эффекты: сильная сыпь и влияние на функцию почек. При приеме этого препарата необходим тщательный контроль функции почек. У пациентов могут развиваться волчанка или иные аутоиммунные заболевания.
Анальгетики
Боли, вызванные воспалением, лучше всего лечить с помощью противовоспалительных препаратов (см. выше), хотя иногда кроме ацетаминофена могут быть использованы анальгетики. Наркотическая терапия анальгетиками обычно не используется в связи с побочными эффектами, такими как уменьшение психического статуса, гиперсомнолентное состояние, запор и зависимость. Кроме того, они не имеют противовоспалительной активности. Они могут быть необходимы для пациентов с тяжелой деструкцией суставов, которые не поддаются хирургическим методам.
Лечение во время беременности
Лечение ревматоидного артрита при беременности осложняется тем, что ни один из препаратов, описанных выше, не безопасен для нормального развития плода. Хотя суставные симптомы часто исчезают во время беременности, этот эффект не является постоянным. Лечение требует тщательного изучения рисков для матери и плода.
Все лечения БПВП должны быть прекращены у женщин, планирующих забеременеть, а также у беременных и кормящих. Риск, связанный с использованием этих препаратов, для плода или существует, или не должен быть исключен. Гидроксихлорохин (плаквенил), вероятно, самый безопасный БПВП для использования во время беременности. Терапия метотрексатом должна быть прекращена у мужчин и женщин в период планирования зачатия (см. выше). Лефлуномид является тератогенным и женщины, планирующие беременность, должны пройти курс очистки организма от этого препарата и иметь 2 отдельных анализа крови с низким показателем метаболитов.
Хотя безопасность не была доказана в контролируемых исследованиях, нет доказательств того, что есть риск для плода при низкой дозе преднизолона (менее 20мг/день) или если НПВП использовались в течение двух первых триместров беременности. Если это необходимо, симптомы заболевания суставов лучше начать лечить с минимально возможной дозы преднизолона. Потенциально преднизон вызывает осложнения, включая ухудшение материнского гестационного диабета, гипертонию и задержки внутриутробного развития. НПВП следует избегать в третьем триместре беременности из-за вероятного преждевременного кровотечения закрытого артериального протока, возможных длительных родов. Несмотря на то, что НПВП и преднизолон выделяются в грудное молоко, Американская академия педиатрии считают его совместимым с грудным вскармливанием.
Сокращение стресса
Поскольку ожирение усложняет и без того сложное состояние опорно-двигательного аппарата, должен быть достигнут и поддерживаться нормальный вес тела. Отдых, как правило, является важным элементом терапии. Если суставы воспалены, следует избегать активной деятельности из-за опасности усиления воспаления суставов или причинения травм. С другой стороны, пациенты должны быть призваны поддерживать умеренный уровень активности для предотвращения слабости и атрофии мышц. Шинирование остро воспаленных суставов, особенно в ночное время, и использование костылей (трости, ходунки) являются эффективными средствами снижения нагрузки на конкретные суставы.
Хирургическое вмешательство
Несмотря на то, что ревматоидный артрит – это, как правило, воспаление в синовиальной оболочке структурных тканей, механические воздействия являются частой причиной боли или утраты функции суставов. Боль и подвижность в суставах может быть локализована путем хирургического вмешательства. Терапевт, ревматолог, ортопед должны объяснить пациенту риски и преимущества операции. Принятие решения о проведении операции является сложным, ведь необходимо учитывать мотивацию и цели пациента, его способность к восстановлению, а также его общее медицинское состояние.
Синовэктомия иногда подходит пациентам с ревматоидным артритом, хотя у многих пациентов облегчение носит лишь временный характер. Тем не менее, исключение составляет синовэктомия на запястье, которая рекомендуется, если интенсивный синовит является постоянным, несмотря на лечение свыше 6-12 месяцев. Стойкий синовит с участием тыльного отделения запястья может привести к разрыву оболочки разгибателей сухожилия и в результате к тяжелой инвалидности.
Эндопротезирование суставов также поможет уменьшить боль и улучшить функции. Другие операции включают в себя освобождение нерва entrapments (например, синдром запястного канала), артроскопические процедуры и, иногда, удаление симптоматического ревматоидного узелка.
Помните, что самолечение (впрочем, как и любое другое лечение) может навредить вашему здоровью! Эта статья написана профессионалами, но в ознакомительных целях. Не используйте её в качестве инструкции, обязательно консультируйтесь с врачом!
