Пользовательский поиск

Низорал - описание и применение

Низорал (активный ингредиент – кетоконазол) является противогрибковым препаратом, который борется с инфекциями грибкового происхождения.

Продолжение ниже

Кетоконазол - применение

... форме может привести к серьезным травмам печени и проблемам надпочечников. Управление рекомендует не использовать пероральные таблетки низорал в качестве терапии первой линии для любой грибковой инфекции. Низорал следует использовать в лечении некоторых грибковых инфекций,...

Читать дальше...

всё на эту тему


Кетоконазол не предназначен для лечения грибковых инфекций ногтей на пальцах рук или ног. Это лекарство также не предназначено для применения в ходе лечения рака предстательной железы или синдрома Кушинга.

Низорал применяется только в случаях, когда нет возможности использовать другие противогрибковые средства. Препарат может причинить серьезный вред печени, что может привести к ее трансплантации или вызвать смерть. Низорал также может быть использован и для других целей, не перечисленных здесь.

Содержание

  1. Перед приемом препарата
  2. Видео о низорале
  3. Побочные эффекты низорала
  4. Дозировка
  5. Информация для специалистов
  6. Противопоказания к приему низорала
  7. Меры предосторожности
  8. Взаимодействие с лекарствами и болезнями
  9. Передозировка
  10. Канцерогенез, ухудшение фертильности, мутагенез
  11. Данные исследований
  12. Предупреждения в отношении беременности и грудного вскармливания

Перед приемом препарата

Низорал принимать нельзя при аллергии на кетоконазол или если у вас заболевание печени.

Некоторые медикаменты могут взаимодействовать с низоралом и не должны использоваться одновременно. Определенные типы взаимодействия могут вызвать опасное для жизни нерегулярное сердцебиение. Врачу может потребоваться изменить план лечения, если вы принимаете какое-либо из следующих лекарств:

  • алпразолам, триазолам или мидазолам;
  • пимозид или цизаприд;
  • дигидроэрготамин или эрготамин;
  • дофетилида дронедарон, дизопирамид, эплеренон, нисолдипин, хинидин или ранолазин;
  • симвастатин или ловастатин;
  • метадон.

Чтобы убедиться в безопасности низорала, не забудьте сообщить врачу, если у вас:

  • любые проблемы с печенью в анамнезе;
  • проблемы с надпочечниками;
  • синдром длительного интервала QT в личном или семейном анамнезе;
  • вы принимаете некоторые антибиотики, лекарства для сердечного ритма, препараты против мигрени, лекарства для борьбы с малярией или препараты в терапии депрессии или психического заболевания.

FDA (Управление по контролю за лекарствами и продуктами США) присвоило низоралу категорию C в отношении беременности. Не известно, причинит ли низорал вред нерожденному ребенку. Сообщите врачу о своей беременности или ее планировании во время приема этого лекарства. Кетоконазол может проникнуть в грудное молоко и потенциально причинит вред ребенку на грудном вскармливании. Не давайте это лекарство ребенку, не проконсультировавшись для начала со специалистом.

Возможно, о некоторых побочных эффектах низорала не сообщалось. Всегда консультируйтесь со специалистом.

Видео о низорале

Побочные эффекты низорала

Относится к кетоконазолу: таблетки для перорального приема

Помимо его необходимых эффектов, кетоконазол (активный ингредиент низорала) может вызвать нежелательные явления, которые требуют медицинской помощи.

Если при приеме кетоконазола возник какой-либо из следующих побочных эффектов, проконсультируйтесь немедленно с врачом:

Редкие

Некоторые побочные эффекты, которые могут произойти при приеме низорала, могут не потребовать медицинской помощи. По мере привыкания организма к препарату эти явления пройдут. Врач сможет посоветовать, как ослабить или предотвратить некоторые из этих побочных эффектов. Если какой-либо из следующих побочных эффектов продолжается, причиняет беспокойство или если у вас есть какие-либо вопросы о них, проконсультируйтесь со специалистом:

Редкие

  • изменение числа сперматозоидов и их способности двигаться
  • снижение интереса к половой жизни
  • сонливость или необычная вялость
  • выпадение или истончение волос
  • неспособность иметь или поддерживать эрекцию
  • потеря сексуальной способности, желания, влечения или активности
  • отек или болезненность груди у мужчин и женщин

Перед началом терапии кетоконазолом должна быть предоставлена лабораторная и клиническая документация по инфекции. Обычная продолжительность терапии системной инфекции составляет 6 месяцев. Лечение должно быть продолжено до тех пор, пока активная грибковая инфекция не ослабнет.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза низорала в таблетках – 1 раз в день по 200 мг (1 таблетка). Если клиническая реакция недостаточна в течение ожидаемого времени, дозу можно увеличить до 400 мг (2 таблетки) 1 раз в день.

Дети

У небольшого количества детей старше 2 лет была использована единая суточная доза 3,3-6,6 мг/кг. Прием таблеток низорал не был изучен у детей в возрасте до 2 лет.

Информация для специалистов

Описание низорала

Низорал является синтетическим противогрибковым агентом широкого спектра действия, доступным в форме белых таблеток с насечкой, каждая из которых содержит 200 мг кетоконазола, для перорального введения. Неактивные ингредиенты – коллоидный диоксид кремния, лактоза, кукурузный крахмал, стеарат магния, повидон и микрокристаллическая целлюлоза. Химическая формула кетоконазола – цис-1- ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метоксил]фенил] пиперазин.

Кетоконазол представляет собой белый или бежеватый порошок без запаха, растворимый в кислотах, с молекулярной массой 531,44.

Фармакокинетика

Поглощение

Кетоконазол является слабым двухосновным агентом и, следовательно, требует кислотности для роспуска и поглощения.

Средние пиковые концентрации в плазме около 3,5 мкг/мл достигаются в течение 1-2 часов после перорального приема одной дозы 200 мг, принятой с едой. Биодоступность при приеме внутрь максимальна, когда препарат принимают с едой.

Поглощение таблеток низорал снижается у пациентов с пониженной желудочной кислотностью, как у субъектов, принимающих лекарства, нейтрализующие кислоту (например, гидроксид алюминия), и супрессоры секреции желудочной кислоты (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов), или субъектов с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями. Поглощение кетоконазола в условиях голодания у этих субъектов увеличивается, когда таблетки низорал принимаются с кислыми напитками (например, с недиетической колой). После предварительной обработки омепразолом, ингибитором протонного насоса, биодоступность одной 200 мг дозы низорала в условиях голодания была снижена до 17% от биологической доступности кетоконазола, вводимого отдельно. Когда кетоконазол вводился с недиетической колой после предварительной обработки омепразолом, биодоступность составила 65% от биологической доступности после введения кетоконазола в одиночку.

Распределение

В пробирке связывание с белками плазмы составляет примерно 99%, главным образом, это фракции альбумина. Кетоконазол широко распространяется в тканях; однако только незначительная часть достигает спинномозговой жидкости.

Метаболизм

После поглощения из ЖКТ низорал преобразуется в несколько неактивных метаболитов. Исследования в пробирке показали, что CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кетоконазола. Основные выявленные пути метаболизма – это окисление и деградация колец имидазола и пиперазина печеночными микросомальными ферментами. Кроме того, имеет место окислительное O-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Этот препарат не продемонстрировал способность вызывать свой метаболизм.

Выведение

Выведение из плазмы двухфазное с периодом полураспада 2 часов в течение первых 10 часов и 8 часов после этого.

Примерно 13% дозы выводится с мочой, из которых 2-4% выводится в неизменном виде. Основной путь экскреции с желчью в ЖКТ и около 57% выделяется с калом.

Особые группы населения

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью общая фармакокинетика кетоконазола существенно не отличается по сравнению со здоровыми людьми.

У педиатрических больных

Доступны ограниченные данные фармакокинетики по использованию таблеток низорал в педиатрической популяции.

Измеримые концентрации кетоконазола в плазм были обнаружены у рожденных раньше срока младенцев (одна ил суточная доза от 3 до 10 мг/кг) и у педиатрических больных 5-месячного возраста и старше (суточные дозы от 3 до 13 мг/кг), когда препарат вводили в виде суспензии, таблеток или измельченных таблеток. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что поглощение может быть больше, когда лекарственное средство вводят в виде суспензии по сравнению с измельченной таблеткой. Условия, которые повышают рН желудка, могут снизить или предотвратить поглощение. Максимальные концентрации в плазме отмечены через 1-2 часа после введения и были в том же диапазоне, что и у взрослых, получавших дозу 200-400 мг.

ЭКГ

Доклинические электрофизиологические исследования показали, что кетоконазол ингибирует быстро активирующийся компонент кардиального калиевого тока замедленного выпрямления, продлевает продолжительность потенциала действия и может увеличить интервал QT. Данные некоторых клинических исследований и исследований взаимодействия препаратов показывают, что пероральный прием низорала в дозе 200 мг дважды в день на протяжении 3-7 дней может привести к удлинению интервала QT: спустя около 1-4 часов после приема кетоконазола в пике плазменной концентрации препарата наблюдался средний максимальный рост приблизительно от 6 до 12 мс.

Механизм действия

Кетоконазол блокирует синтеза эргостерина, ключевого компонента клеточной мембраны грибка, путем ингибирования цитохром Р-450-зависимого фермента ланостерола 14α-деметилазы, ответственного за преобразование ланостерина в эргостерол в клеточной мембране грибка. Это приводит к накоплению метилированных предшественников стерола и истощению эргостерина в клеточной мембране, таким образом, ослабляя структуру и функцию клеточной мембраны грибка.

Активность в пробирке и в организме

Таблетки низорал проявляют активность против клинических инфекций Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis.

Показания и применение

Таблетки низорал следует использовать только тогда, когда другая эффективная противогрибковая терапия недоступна или переносится, и потенциальная польза перевешивает потенциальные риски.

Этот препарат показан для лечения следующих системных грибковых инфекций у больных, которым не подошли другие методы лечения: бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз и хромомикоз. Низорал не следует применять для грибковых менингитов, потому что он отличается слабой способностью проникать в спинномозговую жидкость.

Противопоказания к приему низорала

низоралСовместное введение ряда субстратов CYP3A4, таких как дофетилид, хинидина цизаприд и пимозид, противопоказано при низорала. Совместное введение с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации этих лекарств в плазме и может увеличить или продлить терапевтические и неблагоприятные эффекты до такой степени, что могут произойти потенциально серьезные неблагоприятные реакции. Например, повышение концентрации определенных препаратов в плазме может привести к удлинению интервала QT, а иногда и к опасной для жизни желудочковой тахиаритмии, включая случаи трепетания-мерцания желудочков, потенциально смертельной аритмии.

Кроме того, следующие другие препараты противопоказаны при приеме низорала: метадон, дронедарон, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин, иринотекан, луразидон, оральный мидазолам, алпразолам, триазолам, фелодипин, нисолдипин, ранолазин, толваптан, эплеренон, ловастатин, симвастатин и колхицин.

Усиленная седация

Совместное введение таблеток низорал с пероральным мидазоламом, триазоламом или алпразоламом привело к повышенной концентрации этих лекарственных средств в плазме. Это может усиливать и пролонгировать снотворные и седативные эффекты, особенно при повторной дозировке или длительном приеме этих препаратов. Одновременное введение низорала и перорального триазолама, мидазолама или алпразолама противопоказано.

Миопатия

Совместное введение CYP3A4 метаболизированных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин, противопоказано при приеме низорала.

Эрготизм

Одновременное введение алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин и эрготамин, с низоралом противопоказано.

Заболевания печени

Прием таблеток низорал противопоказан пациентам с острой или хронической болезнью печени.

Повышенная чувствительность

Низорал противопоказан пациентам с выявленной гиперчувствительностью к препарату. Сообщалось об анафилаксии после первой дозы. Также есть сообщения о реакциях гиперчувствительности, в том числе крапивнице.

Гепатотоксичность

Тяжелая гепатотоксичность, в том числе случаи с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени, отмечена при использовании перорального кетоконазола. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска для болезни печени. О серьезной гепатотоксичности сообщали как пациенты, принимавшие высокие дозы в течение более короткого времени, так и пациенты, принимавшие низкие дозы в течение длительного времени.

Повреждения печени, как правило, но не всегда, были обратимы после прекращения приема низорала. Случаи гепатита были зарегистрированы у детей.

На исходном уровне следует получить результаты лабораторных анализов (например, SGGT, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, общий билирубин (TBL), протромбиновое время (PT), Международный коэффициент нормализации (INR) и тестирование на вирусные гепатиты). Пациентам следует рекомендовать не употреблять алкоголь во время лечения. Если это возможно, пациенты, принимающие низорал, не должны принимать потенциально гепатотоксические препараты.

Своевременное распознавание поражения печени имеет большое значение. В ходе лечения АЛТ следует контролировать каждую неделю в течение всего срока лечения. Если значения АЛТ повышаются до уровня выше верхней границы нормы или на 30% выше базовой линии, или если у пациента развиваются симптомы, лечение низоралом следует прервать и сдать полный набор анализов печени. Анализы печени следует повторить, чтобы обеспечить нормализацию значений. Есть сообщения о гепатотоксичности при повторном пероральном приеме кетоконазола. При необходимости повторного лечения низоралом следует наблюдать за состоянием больного часто, чтобы обнаружить любое повторяющееся лекарственное поражение печени.

Надпочечниковая недостаточность

Таблетки низорал уменьшают секрецию надпочечниками кортикостероидов в дозах 400 мг и выше. Этот эффект не является общим с другими азолами. Рекомендуемую дозу 200-400 мг в день не следует превышать.

Функция надпочечников должна контролироваться у пациентов с надпочечниковой недостаточностью или с пограничной функцией надпочечников и у больных при длительных периодах стресса (обширная операция, интенсивная терапия и т.д.).

Побочные реакции, связанные с неодобренным применением

Кетоконазол был использован в высоких дозах для лечения рака предстательной железы и синдрома Иценко-Кушинга, когда другие методы лечения не увенчались успехом. Безопасность и эффективность кетоконазола не были установлены в этих условиях и его прменение для этих указаний не одобрено FDA.

В клиническом исследовании, включавшем 350 пациентов с метастатическим раком предстательной железы, было зарегистрировано 11 смертей на протяжении 2 недель после начала лечения высокими дозами таблеток кетоконазола (1200 мг/сут). Нельзя установить из имеющейся информации, была ли смертность связана с терапией кетоконазолом или надпочечниковой недостаточностью у этих пациентов с серьезным основным заболеванием.

Меры предосторожности

Было продемонстрировано, что таблетки низорал снижают уровень тестостерона. После того, как терапия прекращалась, уровень тестостерона в крови возвращался к исходным значениям. Уровень тестостерона нарушается при дозах от 800 мг в сутки и отменяется при дозе 1600 мг в сутки. Клинические проявления снижения концентрации тестостерона могут включать гинекомастию, импотенцию и олигоспермию.

Пациентам необходимо дать инструкции, чтобы они сообщали о признаках и симптомах, которые могут предполагать дисфункцию печени, чтобы провести соответствующий биохимический анализ крови. Среди таких признаков и симптомов можно упомянуть необычную усталость, отсутствие аппетита, тошноту и/или рвоту, боли в животе, желтуху, темную мочу или бледный стул.

Взаимодействие с лекарствами и болезнями

Лекарственное взаимодействие

Всего 698 препаратов (3395 фирменных и непатентованных наименований) взаимодействуют с низоралом (кетоконазол).

  • 176 препаратов с серьезным лекарственным взаимодействием
  • 471 препарат с умеренным лекарственным взаимодействием
  • 51 препарат с легким лекарственным взаимодействием

Распространенные лекарственные средства, проверенные в комбинации с низоралом:

  • албутерол
  • аспирин
  • аводарт (дутастерид)
  • цимбалта (дулоксетин)
  • доксициклин
  • фломакс (тамсулозин)
  • габапентин
  • ибупрофен
  • лазикс (фуросемид)
  • лизиноприл
  • меклизин
  • метформин
  • нейронтин (габапентин)
  • омепразол
  • преднизон
  • прилосек (омепразол)
  • сероквель (кветиапин)
  • симвастатин
  • тайленол (ацетаминофен)
  • варфарин
Кетоконазол в основном метаболизируется через CYP3A4. Другие вещества, которые также используют этот метаболический путь или меняют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику кетоконазола. Кроме того, кетоконазол может менять фармакокинетику других веществ, которые пользуются этим же метаболическим путем. Низорал – это мощный ингибитор CYP3A4 и ингибитором P-гликопротеина. При использовании сопутствующей терапии следует проконсультироваться о пути метаболизма и возможной необходимости корректировки дозы.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Релевантность результатов этих исследований у педиатрических больных неизвестна.

Снижающие кислотность желудочного сока медикаменты (например, нейтрализующие кислоту лекарства, такие как гидроксид алюминия, или супрессоры секреции кислоты, такие как ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов) ухудшают всасывание кетоконазола из таблеток низорал. Эти лекарственные средства следует применять с осторожностью при приеме низорала:

  • Таблетки низорал следует вводить с кислыми напитками (например, недиетической колой) при совместном лечении препаратами, восстанавливающими кислотность желудочного сока.
  • Нейтрализующие кислоту средства (например, гидроксид алюминия) должны вводиться, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приема кетоконазола.
  • По совместном приеме следует контролировать противогрибковое действие и увеличивать дозу низорала по мере необходимости.

Совместное введение низорала в таблетках с мощными ферментными стимуляторами CYP3A4 может снизить биодоступность кетоконазола до такой степени, что эффективность может быть уменьшена. Среди примеров:

  • Антибактериальные препараты: изониазид, рифабутин, рифампицин.
  • Противосудорожные: карбамазепин, фенитоин.
  • Противовирусные препараты: эфавиренц, невирапин.

Таким образом, введение мощных стимуляторов CYP3A4 с низоралом не рекомендуется. Применение этих препаратов следует избегать за 2 недели до и во время лечения низоралом, если выгоды перевешивают риск потенциально сниженной эффективности кетоконазол.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, противовирусные, такие как ритонавир, ритонавир-усиленный дарунавир и ритонавир-усиленный фосампренавир) способны повышать биодоступность низорала. У больных, принимающих низорал, следует применять с осторожностью эти препараты. Пациенты, которые должны принимать низорал одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, должны тщательно следить за признаками или симптомами повышения объема и длительности фармакологического воздействия кетоконазола и дозы низорала следует снижать по мере необходимости. При необходимости измеряется концентрация кетоконазола в плазме.

Кетоконазол может подавлять метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4, и может ингибировать транспорт лекарств с помощью Р-гликопротеина, что может привести к увеличению концентрации этих лекарственных средств и/или их активных метаболитов в плазме, когда они вводятся с кетоконазолом. Эти повышенные концентрации в плазме могут увеличивать или продлевать как терапевтические, так и нежелательные эффекты этих препаратов.

Примеры лекарственных препаратов, концентрация которых в плазме увеличилась из-за кетоконазола, представленные классом препаратов с советами о совместном приеме с таблетками низорал:

Класс препаратов

Противопоказано

Не рекомендовано

Использовать с осторожностью

Примечания

Альфа-блокаторы


Тамсулосин



Анальгетики

Метадон


Алфетанил, внутривенный и подъязычный бупренорфин, фентанил, оксикодон, суфентанил

Метадон: потенциальное увеличение концентрации метадона в плазме при совместном введении с низоралом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия или угнетение дыхательной системы или ЦНС.

Фентанил: потенциальное увеличение в плазме концентрации фентанила при совместном введении с низоралом может увеличить риск потенциально смертельного угнетения дыхания.

Суфентанил: фармакокинетических данных о взаимодействии с кетоконазолом у человека не доступны. Данные в пробирке указывают на то, что суфентанил метаболизируется CYP3A4 и таким образом возможны потенциально повышенные концентрации суфентанила в плазме при совместном введении с низоралом.

Антиаритмичные

Дизопирамид, дронедарон, дофетилид, хинидин


Дигоксин

Дизопирамид, дронедарон, дофетилид, хинидин: потенциальное повышение концентрации этих препаратов в плазме при совместном введении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе удлинение интервала QT.

Дигоксин: Редкие случаи повышенных концентраций дигоксина в плазме. Пока не ясно, вызвано ли это комбинацией терапии. Поэтому желательно контролировать концентрации дигоксина у пациентов, получающих кетоконазол.

Антибактериальные


Рифабутин

Телитромицин

Телитромицин: исследования взаимодействия многочисленных доз с кетоконазолом показало, что Cmax Телитромицина увеличился на 51% и AUC на 95%.

Антикоагулянты и антитромбцитарные


Ривароксабан

Цилостазол, кумарины, дабигатран

Цилостазол: Одновременное введение доз 100 мг цилостазола и 400 мг кетоконазола увеличило примерно в два раза концентрацию цилостазола и изменило (увеличило/снизило) концентрациюактивных метаболитов цилостазола.

Кумарины: Кетоконазол может усилить антикоагулянтный эффект подобных кумарину препаратов, таким образом, антикоагулянтный эффект должен тщательно титрироваться и контролироваться.

Дабигатран: для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) необходимо рассмотреть сокращение дозы дабигатрана до 75 мг 2 раза в день при совместном введении с кетоконазолом.

Противосудорожные


Карбамазепин


Карбамазепин: исследования в естественных условиях продемонстрировали увеличение концентрации карбамазепина в плазме у пациентов, одновременно получающих кетоконазол. Кроме того, биодоступность кетоконазола может быть уменьшена карбамазепином.

Антидиабетические



Репаглинид, саксаглиптин


Противоглистные и антипротозойные



Празиквантел


Препараты против мигрени

Алкалоиды спорыньи, например, эргометрин (эргоновин), дигидроэрготамин, метилэргометрин (метиэргоновин), эрготамин


Элетриптан

Алкалоиды спорыньи: потенциал увеличения плазменных концентраций алкалоидов спорыньи при совместном введении с низоралом может увеличить риск эрготизма, т.е. риска вазоспазма, потенциально ведущего к ишемии головного мозга и/или ишемии конечности.

Элетриптан: следует применять с осторожностью с кетоконазолом, и, в частности, не следует принимать в течение хотя бы 72 часов после приема низорала.

Противоопухолевые

Иринотекан

Дазатиниб, лапатиниб нилотиниб

Бортезомиб, доцетаксел, бусульфан, эрлотиниб, иксабепилон, иматиниб, паклитаксел, алкалоиды барвинка, триметрексат

Иринотекан: потенциальное увеличение плазменных концентраций иринотекана при совместном введении с низоралом может увеличить риск потенциально смертельных побочных явлений.

Доцетаксел: В присутствии кетоконазола клиренс доцетаксела у больных раком снизился на 50%.

Нейролептики, транквилизаторы и снотворные

Алпразолам, луразидон, оральный мидазолам, пимозид, триазолам


Арипипразол, буспирон, галоперидол, внутривенный мидазолам, кветиапин, рамелтеон, рисперидон

Алпразолам, триазолам, мидазолам: Совместное введение низорала и перорального мидазолама или Триазолама или алпразолама может привести к увеличению в несколько раз в плазме концентрации этих препаратов. Это может потенцировать и продлить снотворные и седативные эффекты, особенно при повторном применении или при длительном приеме этих препаратов.

Пимозид: потенциальное увеличение плазменных концентраций пимозида при совместном введении с низоралом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых событий, включая удлинение интервала QT и мерцание-трепетание.

Арипипразол: Совместное введение низорала (200 мг/сут в течение 14 дней) и 15 мг разовой дозы арипипразола увеличило AUC арипипразола и его активного метаболита на 63% и 77%, соответственно. Эффект более высокой дозы низорала (400 мг/день) не изучался. Когда кетоконазол вводится одновременно с арипипразолом, доза арипипразола должна быть снижена до половины рекомендованной дозы.

Буспирон: Кетоконазол, как ожидается, ингибирует метаболизм буспирона и увеличивает плазменную концентрацию буспирона. Если пациента титрировали для стабильной дозировки буспирона, может потребоваться снижение дозы буспирона, чтобы избежать побочных эффектов, относящихся к буспирону или пониженной анксиолитической активности.

Противовирусные



Индинавир, маравирок, саквинавир


Бета-блокаторы



Надолол


Блокаторы кальциевых каналов

Нисолдипин, фелодипин


Верапамил, другие дигидропиридины

Блокаторы кальциевых каналов способны оказывать отрицательный инотропный эффект, который может относиться к эффектам кетоконазола. Потенциальное повышение содержания этих препаратов в плазме при совместном введении с низоралом может увеличить риск отека и застойной сердечной недостаточности.

Дигидропиридины: при совместном введении с низоралом могут вызвать повышение в плазме концентрации дигидропиридинов.

Препараты для сердечнососудистой системы, разные

Ранолазин


Алискирен, босентан

Ранолазин: потенциальное повышение в плазме концентрации ранолазина при совместном введении с низоралом может повысить риск серьезных сердечнососудистых явлений, включая удлинение интервала

QT.

Босентан: Совместное введение босентана 125 мг 2 раза в день и кетоконазола, увеличило концентрацию босентана в плазме примерно в 2 раза у нормальных добровольцев. Регулировка дозы босентана не является необходимой, но пациенты должны контролироваться на предмет увеличения фармакологического воздействия и отрицательных реакций босентана.

Диуретики

Эплеренон



Потенциальное увеличение плазменных концентраций эплеренона при совместном введении с низоралом может увеличить риск развития гиперкалиемии и гипотонии.

Препараты для ЖКТ

Цизаприд


Апрепитант

Цизаприд: Оральный кетоконазол мощно подавляет метаболизм цизаприда, приводят к среднему 8-кратному увеличению AUC цизаприда, что может привести к серьезным сердечно-сосудистых явлениям, включая удлинение интервала QT.

Иммуносуппрессанты


Эверолимус, рапамицин (также известен как сиролимус), темсиролимус

Будесонид, циклоспорин, циклесонид, флутиказон, дексаметазон, такролимус, метилпреднизолон

Рапамицин (сиролимус): 200 г низорала в таблетках ежедневно на протяжении 10 дней увеличили Cmax и AUC одной 5-мг дозы сиролимуса в 4,3 раза и 10,9 раза, соответственно, у 23 здоровых субъектов.

Флутиказон: Совместное введение флутиказон пропионата и кетоконазола не рекомендовано, если только потенциальная польза для пациента не перевешивает риск развития системных побочных явлений.

Регулирующие липиды препараты

Симвастатин, ловастатин


Аторвастатин

Потенциальное увеличение плазменной концентрации аторвастатина, ловастатина и симвастатина при совместном введении с низоралом может повысить риск токсичности скелетных мышц, включая рабдомиолиз.

Респираторные препараты


Салметерол



Урологические препараты



Фезотеродин, солифенацин, силденафил, толтеродин, тадалафил, варденафил

Варденафил: разовая доза 5 мг варденафила не должна быть превышена при совместном введении с кетоконазолом.

Другие

Колхицин, у субъектов с печеночной или почечной недостаточностью, толваптан

Колхицин

Алкоголь, цинакальцет

Колхицин: потенциальное повышение в плазме концентрации колхицина при совместном введении с таблетками низорал может повысить риск потенциально смертельных побочных явлений.

Толваптан: низорал 200 мг, вводимый с толваптаном, увеличил воздействие толваптана в 5 раз. Можно было бы ожидать, что более высокие дозы вызовут более значительное увеличение воздействия толваптана. Пока не имеется достаточного опыта, чтобы определить корректировку дозы, которая будет необходима для безопасного использования толваптана с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол.

Алкоголь: были зарегистрированы исключительные случаи дисульфирам-подобной реакции на алкоголь, которая характеризуется приливом, сыпью, тошнотой, головной болью и периферическими отеками. Все симптомы прошли полностью за несколько часов.

Взаимодействие с продуктами/алкоголем

Взаимодействует с алкоголем.

Взаимодействие с болезнями

Два заболевания взаимодействуют с низоралом:

  • Гепатотоксичность
  • Ахлоргидрия.

Предупреждение

Низорал в таблетках следует принимать только тогда, когда другая эффективная противогрибковая терапия недоступна или переносится, и возможная польза перевешивает потенциальные риски.

Альтернативные лекарства для рассмотрения

Клотримазол, флуконазол, миконазол, нистатин.

Передозировка

В случае острой случайной передозировки лечение состоит из поддерживающих и симптоматических мер. В течение первого часа после приема может быть введен активированный уголь.

Канцерогенез, ухудшение фертильности, мутагенез

Кетоконазол не показал никаких признаков мутагенного потенциала при оценке использования теста доминирующей смертоносной мутации или анализа микросомального активатора Ames Salmonella. Кетоконазол не показал канцерогенный эффект в 18-месячном исследовании перорального препарата на швейцарских белых мышах или 24-месячном исследовании канцерогенности перорального препарата у крыс Вистар в дозах 5, 20 и 80 мг/кг/день. Высокая доза в этих исследованиях была примерно равна (мышь) или в 2 раза выше (крыса) клинической дозы в организме человека, основываясь на сравнении мг/м2.

Данные исследований

Учитывая разные условия проведения клинических испытаний, неблагоприятные реакции, наблюдаемые в таких испытаниях препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателями клинических испытаний другого препарата, и они могут не отражать данные на практике.

В клинических испытаниях сообщалось о следующих побочных реакциях:

  • Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции
  • Эндокринные расстройства: гинекомастия
  • Метаболизм и расстройства питания: анорексия, непереносимость алкоголя, гиперлипидемия, повышенный аппетит
  • Психические расстройства: бессонница, нервозность
  • Расстройства нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, парестезия
  • Глазные заболевания: светобоязнь
  • Сосудистые расстройства: ортостатическая гипотензия
  • Респираторные, грудные и средостенические расстройства: носовые кровотечения
  • Расстройства ЖКТ: рвота, диарея, тошнота, запор, боли в верхней части живота, сухость во рту, боль в животе, извращение вкуса, диспепсия, метеоризм, изменение цвета языка
  • Гепатобилиарные заболевания: гепатит, желтуха, ненормальная печеночная функция
  • Расстройства кожи и подкожных тканей: эритема, сыпь, дерматит, эритема, крапивница, зуд, алопеция, сухость кожи
  • Расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия
  • Расстройства репродуктивной системы и груди: нарушение менструального цикла
  • Общие заболевания и администрации сайта условий: астения, повышенная утомляемость, приливы, недомогание, периферических отеков, гипертермия, озноб
  • Результаты анализов: снижение количества тромбоцитов.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были отмечены в ходе использования низорала в таблетках после одобрения. Так как сообщения об этих реакциях добровольно поступали от популяци неопределенного размера, достоверно оценить их частоту или выявить причинно-следственную связь с воздействием препарата можно не всегда.

В пост-маркетинговом опыте сообщалось о следующих побочных реакциях:

  • Кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения
  • Нарушения иммунной системы: аллергические состояния, включая анафилактический шок, ангионевротический отек, анафилактические реакции
  • Эндокринные заболевания: недостаточность коры надпочечников
  • Расстройства нервной системы: обратимое повышение внутричерепного давления (например, папиллоэдема, выпуклый родничок у младенцев)
  • Гепатобилиарные расстройства: серьезная гепатотоксичность, в том числе холестатический гепатит, цирроз печени, подтвержденный биопсией некроз печени, печеночная недостаточность, наряду со случаями, приводящими к трансплантации или смерти
  • Расстройства кожи и подкожной ткани: острый генерализированный экзантематозный пустулез, светочувствительность
  • Расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: боли в суставах
  • Расстройства репродуктивной системы и груди: эректильная дисфункция; при дозах выше рекомендуемой терапевтической дозы 200 или 400 мг ежедневно, азооспермия.
Предупреждения в отношении беременности и грудного вскармливания

Тератогенные эффекты

низоралКетоконазол оказался тератогенным (синдактилия и олигодактилия) у крыс при введении в рацион в дозе 80 мг/кг/день (в 2 раза выше максимальной рекомендованной человеческой дозы на основе сравнения площади поверхности тела). Тем не менее, эти эффекты могут быть связаны с материнской токсичностью, доказательства чего были обнаружены при этом и более высоких уровнях дозы.

Соразмерные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных не проводились. Низорал в таблетках следует принимать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты

Также было обнаружено, что кетоконазол эмбриотоксичен для крыс при введении в рацион в дозах выше 80 мг/кг в течение первого триместра беременности.

Кроме того, у крыс, получающих пероральный кетоконазол в третьем триместре беременности, была отмечена дистоция (трудные роды). Это произошло, когда кетоконазол вводили в дозах выше 10 мг/кг (около четверти максимальной дозы человека на основе сравнения площади поверхности тела).

В исследованиях на животных выявлены эмбриотоксичность и тератогенность. Контролируемые данные по человеческой беременности отсутствуют.

Грудное вскармливание

Кормящая женщина получала кетоконазол 200 мг перорально один раз в день. Основываясь на образцах, измеренных после 10-й дозы, было подсчитано, что ребенок получил максимальную суточную дозу, что составляет 1,4% от дозы матери с поправкой на вес. Мать продолжала кормить грудью ребенка во время терапии. Побочные эффекты у младенца отмеченв не были.

Грудное вскармливание не рекомендуется во время использования кетоконазола. Препарат выводится в материнское молоко. Эффекты у ребенка на грудном вскармливании неизвестны.

Уровни и эффекты

Из-за небольшого числа публикаций, посвященных использованию кетоконазола в период грудного вскармливания и его потенциального ингибирования печеночных ферментов и токсичности для печени, другие агенты могут быть предпочтительными. Однако, если матери требуется пероральный кетоконазол, это не может быть причиной для прекращения грудного вскармливания. Прием дозы непосредственно перед длительным периодом сна младенца или отказ от грудного вскармливания на 2-5 часов после введения дозы может привести к снижению воздействия кетоконазола на младенца.

Использование шампуня или средства для местного применения низорал на коже матери несет малый риск для грудного ребенка или не несет его совсем. Тем не менее, кормящим матерям следует избегать местного применения на груди или сосках в из-за возможного перорального приема ребенком и наличия более безопасных альтернатив. На грудь следует наносить только смешивающиеся с водой кремы или гелевые продукты, так как мази могут подвергнуть ребенка более высоким уровням минеральных парафинов через слизывание.

  • Материнские уровни. Мать спустя 1 месяц после родов принимала кетоконазол 200 мг перорально в течение 10 дней. Пиковый уровень кетоконазола в молоке 220 мкг/л отмечен спустя 3,25 часа после приема дозы, а средний уровень молока был 68 мкг/л. Авторы подсчитали, что ребенок исключительно на грудном вскармливании поглотил бы в среднем 0,01 мг/кг в день или около 0,4% от дозы матери с поправкой на вес и максимум 0,033 мг/кг в день или около 1,4% от дозы матери с поправкой на вес.
  • Уровни у младенцев. Релевантная опубликованная информация не найдена по состоянию на дату обзора.

Эффекты для грудных младенцев

Мать, которая принимала кетоконазол 200 мг перорально в течение 10 дней, не отметила неблагоприятные эффекты на ее грудного 1-месячного младенца.

Последствия для лактации и грудного молока

Релевантная опубликованная информация не найдена не найдена по состоянию на дату обзора.




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проекте Карта сайта β На здоровье! © 2008—2017 
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".