Пользовательский поиск

Интерферон - виды, функции и применение в лечении

интерферонИнтерфероны (IFN) представляют собой белки, вырабатываемые и выпускаемые клетками-хозяевами в реакции на присутствие патогенов, таких как бактерии, вирусы, паразиты или клетки опухолей. В типичном сценарии зараженная вирусом клетка выделяет интерфероны, заставляя соседние клетки наращивать свою антивирусную защиту.

Продолжение ниже

Генитальный герпес: профилактика

... продемонстрировано, что люди , инфицированные HSV, состоящие в гетеросексуальных, моногамных (с одним партнером) отношениях и ежедневно принимающие противовирусный препарат валацикловир для профилактики рецидивов заболевания , уменьшают риск инфицирования партнера. Другие противовирусные препараты ...

Читать дальше...

всё на эту тему


Интерфероны относятся к широкому классу гликопротеинов, называемых цитокинами. Это молекулы используются для связи между клетками с целью стимуляции защитных сил иммунной системы, что помогает уничтожить патогены. Название «интерфероны» происходит из их способности «мешать» вирусной репликации путем защиты клеток от вирусной инфекции. Интерфероны также имеют другие функции: они активизируют иммунные клетки, такие как естественные клетки-киллеры и макрофагмы, и увеличивают защитные силы организма посредством регулирующей презентации антигена в силу повышения экспрессии антигенов ГКГ (главного комплекса гистосовместимости). Некоторые симптомы инфекции, такие как лихорадка, боли в мышцах и «гриппоподобные симптомы», также могут быть вызваны производством интерферонов и других цитокинов.

У животных, включая человека, были выявлены более 20 различных генов и белков IFN. Они, как правило, делятся на три класса: тип I, тип II и тип III. Интерфероны, принадлежащие ко всем трем классам, имеют большое значение для борьбы с вирусными инфекциями и для регулирования иммунной системы.

Содержание

  1. Виды интерферонов
  2. Видео об интерфероне
  3. Функция
  4. Индукция интерферонов
  5. Нисходящая передача сигналов
  6. Сопротивление вирусов интерферонам
  7. Лечение интерфероном
    1. Лекарственные формы
  8. История

Виды интерферонов

В зависимости от типа рецептора, через который они передают сигнал, интерфероны человека подразделяются на три основных типа.

Интерфероны типа I связываются с рецепторным комплексом поверхности конкретной клетки. Он известен, как IFN-α-рецептор (IFNAR) и состоит из цепочек IFNAR1 и IFNAR2. Интерфероны типа I, присутствующие в организме человека, это IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω.

Интерфероны типа II связываются с рецептором IFNGR, который состоит из цепочек IFNGR1 и IFNGR2. У людей это IFN-γ.

Интерфероны типа III передают сигнал через рецепторный комплекс, состоящий из IL10R2 (также называемый CRF2-4) и IFNLR1 (также называемый CRF2-12). Хотя они были обнаружены позже типа I и типа II, недавняя информация свидетельствует о важности IFN типа III в некоторых видах вирусных инфекций.

Экспрессия интерферонов типа I и III может быть вызвана практически во всех типах клеток при обнаружении вирусных компонентов, особенно нуклеиновых кислот, посредством цитоплазматических и эндосомных рецепторов, в то время IFN типа II индуцируется цитокинами, например, IL-12, и его экспрессия ограничена в иммунных клетках (Т-клетки и NK-клетки).

Видео об интерфероне

Функция

Для всех интерферонов характерны общие свойства: это обладающие противовирусной активностью средства, которые модулируют функции иммунной системы. Введение IFN типа I ингибирует рост опухолей у животных в экспериментах, но благотворное действие на опухоли человека не подтверждено документально. Зараженные вирусом клетки высвобождают вирусные частицы, которые могут инфицировать соседние клетки. Тем не менее, инфицированная клетка может обучить соседние клетки для потенциального заражения вирусом, разблокировав интерферон. В реакции на интерферон клетками вырабатывается фермент, известный как протеинкиназа R (PKR), в больших количествах. Этот фермент фосфорилирует белок eIF-2, реагируя на новые инфекции вирусного происхождения. фосфорилированный eIF-2 образует неактивный комплекс с другим белком eIF2B, уменьшая белковый синтез в клетке. Другой клеточный фермент РНК-аза L,также индуцируемый действием интерферона, разрушает РНК в клетках, чтобы еще больше снизить синтез белка генов вируса и хозяина. Угнетенный синтез белка разрушает и вирус, и зараженные клетки-хозяева. Интерфероны также индуцируют выработку многочисленных белков, известных под общим наименованием интерферон-стимулированных генов (ISG). Они играют свою роль в борьбе с вирусами и других действиях, обусловленных интерфероном. Они также ограничивают распространение вируса путем увеличения активности р53, которая убивает инфицированные вирусом клетки, способствуя апоптозу. Влияние IFN на р53 также связано с его защитной ролью против некоторых видов онкозаболеваний.

Еще одна функция интерферонов заключается в активации молекул главного комплекса гистосовместимости MHC I и MHC II и повышении активности иммунопротеасомы. Более высокая экспрессия МНС I увеличивает представление вирусных пептидов для цитотоксических Т-клеток, в то время как иммунопротеасома обрабатывает вирусные пептиды для погрузки на молекулу MHC I, тем самым увеличивая распознавание и уничтожение инфицированных клеток. Более высокая экспрессия MHC II увеличивает презентацию вирусных пептидов для Т-хелперов. Эти клетки выделяют цитокины (например, больше интерферонов и интерлейкинов среди прочих), которые отправляют сигналы и координируют деятельность других иммунных клеток.

Интерфероны, такие как интерферон-гамма, непосредственно активируют другие иммунные клетки, среди которых макрофаги и естественные клетки-киллеры.

Индукция интерферонов

Интерфероны вырабатываются в основном в реакции на микробные организмы, такие как вирусы и бактерии, и их продукты. Связывание молекул, однозначно обнаруженных в микробах – вирусных гликопротеинов, вирусных РНК, бактериальных эндотоксинов (ЛПС), жгутиков бактерий, фрагментов CpG – посредством распознающих рецепторов, таких как Толл-подобные рецепторы мембран или цитоплазматические рецепторы RIG-I или MDA5, может вызвать высвобождение интерферонов. Толл-подобный рецептор 3 (TLR3) имеет большое значение для индукции интерферона в реакции на присутствие вирусов, содержащих двухцепочечные РНК. Лигандом для этого рецептора служит двухцепочечная РНК (dsRNA). Связавшись с dsRNA, этот рецептор активирует факторы транскрипции IRF3 и NF-kB, которые важны для инициирования синтеза многих воспалительных белков. Инструменты технологии вмешательства РНК, такие как siRNA или реагенты на векторной основе, могут заглушать или стимулировать пути интерферона. Выпуск IFN из клеток (в частности, IFN-γ в лимфоидных клетках) также индуцируется митогенами. Выработка интерферона может повыситься благодаря другим цитокинам, включая интерлейкин 1, интерлейкин 2, интерлейкин-12, колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли.

Нисходящая передача сигналов

Взаимодействуя со своими специфическими рецепторами, интерфероны активируют комплексы преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT). Они представляют собой семейство транскрипционных факторов, занимающихся регуляцией экспрессии некоторых генов иммунной системы. Определенные комплексы STAT активируются обоими типами I и II IFN. Однако каждый тип IFN может также активировать уникальные характеристики.

Активация STAT инициирует наиболее четко определенный сигнальный путь клеток для всех интерферонов, это классический сигнальный путь JANUS-киназы-STAT (JAK-STAT). В этом пути комплексы JAK связываются с рецепторами IFN, а последующее взаимодействие рецепторов с IFN фосфорилирует STAT1 и STAT2. В результате этого образуется комплекс фактора 3 стимулированного IFN гена (ISGF3), который содержит STAT1, STAT2 и третий фактор транскрипции IRF9, а затем перемещается в клеточное ядро. Внутри ядра комплекс ISGF3 связывается с конкретными нуклеотидными последовательностями, называемыми элементами стимулированной IFN реакции (ISRE), в промоутерах определенных генов, известных как IFN-стимулированные гены (ISG). Связывание ISGF3 и других транскрипционных комплексов, активированное передачей сигналов IFN этим конкретным регуляторным элементам, вызывает транскрипцию этих генов. Кроме того, гомодимеры или гетеродимеры STAT образуются из разных комбинаций STAT-1, -3, -4, -5, -6 или в ходе передачи сигналов IFN. Эти димеры инициируют транскрипцию генов путем связывания с элементами IFN-активированного участка (GAS) в промоутерах генов. Тип I IFN может индуцировать экспрессию генов с элементами ISRE или GAS, но индукция генов по типу II IFN возможна только при наличии элемента GAS.

В дополнение к пути JAK-STAT интерфероны могут активировать и другие сигнальные каскады. Оба типа I и II IFN активируют членов семейства адапторных белков CRK, называемых CRKL. Они являются ядерными адаптерами для STAT5, регулирующего также передачу сигналов по пути C3G/Rap1. Тип I IFN дальше активирует р38 митоген-активированную протеинкиназу (МАР-киназу), чтобы вызвать транскрипцию генов. Противовирусные и антипролиферативные эффекты, специфичные для типа I IFN, являются результатом передачи сигнала от MAP-киназы р38. Сигнальный путь фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) также регулируется типами I и II IFN. PI3K активирует P70-S6 киназу 1, фермент, усиливающий белковый синтез и клеточную пролиферацию. Кроме того, он фосфорилирует рибосомальный белок S6, который участвует в синтезе белка, и трансляционный белок-репрессор под названием «4E-связывающий белок фактора 1 инициирования эукариотической трансляции» (EIF4EBP1) для того, чтобы дезактивировать его.

Сопротивление вирусов интерферонам

Многие вирусы разработали механизмы, чтобы противостоять активности интерферона. Они обходят реакцию IFN, блокируя нисходящие сигнальные события, происходящие после связывания цитокина со своим рецептором, путем предотвращения дальнейшего производства IFN и путем ингибирования функции белков, которые индуцируются IFN. Вирусы, которые ингибируют сигнализацию IFN, включают вирус японского энцефалита (JEV), вирус денге типа 2 (DEN-2) и вирусы семейства герпеса, такие как цитомегаловирус человека (HCMV) и ассоциированный с саркомой Капоши герпесвирус (KSHV или HHV8). Среди вирусных белков, гарантированно влияющих на передачу сигналов IFN, ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) и ядерный антиген 2 EBV (EBNA-2) из вируса Эпштейна-Барр, большой Т-антиген из вируса полиомы, белок Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и белок B18R вируса коровьей оспы. Снижение активности IFN-α может предотвратить сигнализацию через STAT1, STAT2 или IRF9 (так происходит при инфекции JEV) или через путь JAK-STAT (как с инфекцией DEN-2). Несколько вирусов группы оспы кодируют растворимые гомологи рецептора IFN, например, белок B18R вируса коровьей оспы, которые связываются и препятствуют взаимодействию IFN со своим клеточным рецептором, нарушая связь между этим цитокином и его клетками-мишенями. Некоторые вирусы могут кодировать белки, которые связываются с двухцепочечной РНК (dsRNA), чтобы предотвратить активность РНК-зависимой протеинкиназы. Это механизм, который принимает реовирус, используя свой белок сигма 3 (σ3), и использует вирус коровьей оспы, применяя генный продукт своего гена E3L, p25. Также может быть затронута способность интерферона вызывать производство белка из генов, стимулируемых интерферонами (ISG). Производство протеинкиназы R, например, может быть нарушено в клетках, инфицированных вирусом JEV. Некоторые вирусы избегают противовирусного действия интерферонов при помощи мутации генома (и, следовательно, белка). Вирус гриппа H5N1, также известный как вирус птичьего гриппа, устойчив не только к интерферону, но и к другим противовирусным цитокинам, что относится к замене одной аминокислоты в его неструктурном белке 1 (NS1). Однако точный механизм обретения иммунитета остается неясным.

интерферон

Лечение интерфероном

Интерферон-бета-1а и интерферон-бета-1b используются для лечения и контроля рассеянного склероза, аутоиммунного нарушения. Это лечение является эффективным для снижения атак в рецидивирующем рассеянном склерозе и замедления прогрессирования и активности заболевания во вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе.

Терапия интерферонами используется (в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией) в качестве средства в терапии некоторых онкозаболеваний. Эта процедура может быть использована для лечения гематологических злокачественных новообразований, лейкемии и лимфом, включая лейкоз ворсистых клеток, хроническую миелоидную лейкемию, узловую лимфому и кожную лимфому Т-клеток. Пациенты с рецидивной меланомой получают рекомбинантный IFN-2b. Гепатит В и гепатита C лечат при помощи IFN-α зачастую в сочетании с другими противовирусными препаратами. У некоторых людей, прошедших лечение интерфероном, отмечается устойчивая вирусологическая реакция и они могут устранить вирус гепатита. Самый губительный штамм – вирус генотипа I гепатита C – можно лечить с 60-80% уровнем успеха, используя современное стандартное лечение интерфероном-α, рибавирином и недавно утвержденными ингибиторами протеазы, такими как телапревир (инсивек), боцепревир (виктрелис) или ингибитор аналоговой полимеразы нуклеотида софосбувир (совальди). Биопсия пациентов, получавших лечение, показала сокращение повреждения и цирроза печени. Некоторые данные показывают, что введение интерферона сразу после заражения может предотвратить хронический гепатит С, хотя ранняя диагностика инфекции трудна, так как физические симптомы редки в начале инфекции. Контроль хронического гепатита С посредством интерферона связан со снижением гепатоцеллюлярной карциномы.

Лечение интерфероном оценивалось у пациентов, страдающих от эпителиального кератита, возбудителем которого является вирус простого герпеса. Местное лечение интерфероном оказалось эффективным, особенно при более высоких концентрациях. Интерферон, использованный отдельно или в комбинации с хирургической обработкой, по-видимому, столь же эффективен, как нуклеозидный противовирусный агент. Сочетание интерферона и другого нуклеозидного противовирусного средства может ускорить процесс заживления.

При использовании в системной терапии интерфероны в основном вводятся в форме внутримышечной инъекции. Инъекция интерферонов в мышцу или под кожу, как правило, хорошо переносится. Среди наиболее распространенных нежелательных эффектов гриппоподобные симптомы: плохое самочувствие, повышение температуры тела, усталость, головная боль, мышечные боли, судороги, головокружение, выпадение волос и депрессия. Также часто наблюдается эритема, боль и жесткость в месте инъекции. IFN-терапия вызывает подавление иммунитета, в частности, путем нейтропении и может привести к проявлению некоторых инфекций необычным образом.

Лекарственные формы

Фармацевтические формы интерферона

Непатентованное название

Торговая марка

Интерферон-α-2a

Роферон A

Интерферон-α-2b

Интрон A/Релиферон/Юниферон

Человеческий лейкоцитарный интерферон-альфа (HuIFN-alpha-Le)

Мультиферон

Интерферон-β-1a, в форме жидкости

Ребиф

Интерферон-β-1a, лиофилизированный

Авонекс

Интерферон-β-1a, биодженерик (Иран)

Цинновекс

Интерферон-β-1b

Бетасерон/Бетаферон

Интерферон-γ-1b

Актиммун

Пегилированный интерферон-α-2a

Пегасис

Пегилированный интерферон-α-2a (Египет)

Рейферон ретард

Пегилированный интерферон-α-2b

ПегИнтрон

Пегилированный интерферон-α-2b плюс рибавирин (Канада)

Пегетрон

В настоящий момент для применения у людей одобрены различные виды интерферона. В США в январе 2001 г. FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило использование пегилированного интерферона-альфа в США. В этом составе полиэтиленгликоль связан с молекулой интерферона, чтобы продлить его действие в организме. Изначально использованное разрешение для пегилированного IFN-α-2b (ПегИнтрон) было применено в октябре 2002 г. к пегилированному IFN-α-2а (Пегасис). Эти пегилированные препараты вводят один раз в неделю, а не 2 или 3 раза в неделю, как требуется для обычного интерферона-альфа. При использовании с рибавирином, противовирусным препаратом, пегилированный интерферон отличается эффективностью в лечении гепатита С. Как минимум, 75% людей с гепатитом С генотипа 2 или 3 пошло на пользу лечение интерфероном, хотя оно эффективно для менее 50% людей, инфицированных генотипом 1 (более распространенная форма вируса гепатита С в США и странах Западной Европы). Содержащие интерферон препараты также могут включать ингибиторы протеазы, такие как боцепревир и телапревир.

История

Интерферон был описан Аликом Айзексоми Жаном Линденманном в лондонском Национальном институте медицинских исследований. Открытие стало результатом их исследований вирусной интерференции. Последнее относится к ингибированию роста вируса, вызванного предыдущей экспозицией клеток для активного или термоинактивированного вируса. Айзекс и Линденманн работали с системой с участием ингибирования роста живого вируса гриппа в хорионаллантоисных мембранах куриных эмбрионов под действием термоинактивированного вируса гриппа. Их эксперименты показали, что это вмешательство было опосредовано белком, выделенным клетками в мембраны, обработанные термоинактивированным вирусом гриппа. Они опубликовали свои результаты в 1957 г., назвав обнаруженный ими противовирусный фактор «интерферон». Результаты Айзекса и Линденманна широко подтверждаются и подкрепляются в мировой литературе.

Другие, возможно, сделали наблюдения в связи с интерфероном до публикации Айзекса и Линденманна в 1957 г. В ходе исследования для получения вакцины большей эффективности против оспы японские вирусологи, работающие в Институте инфекционных болезней в Университете Токио, Ясу-ичи Нагано и Ясухико Кодзима заметили ингибирование роста вирусов в области кожи или яичка кролика, ранее привитого УФ-инактивиронным вирусом. Они предположили, что некоторый «вирусный фактор ингибирования» присутствовал в тканях, инфицированных вирусом, и попытались выделить и охарактеризовать этот фактор из гомогенатов тканей. Монто Хо в лаборатории Джона Эндерса независимо наблюдал в 1957 г., как ослабленный полиовирус передал специфичный для вида противовирусный эффект в культурах амниотических клеток человека. Они описали эти наблюдения в публикации 1959 г., назвав ответственный фактор вирусным ингибирующим фактором (VIF). Прошло еще 15-20 лет с использованием генетики соматических клеток, чтобы показать, что ген действия интерферона и ген интерферона проживают в других хромосомах человека. Только в 1977 г. произошло очищение человеческого интерферона-бета. Крис Тан и его коллеги очистили и произвели биологически активный, радио-меченный человеческий интерферон-бета посредством наложения гена белка в клетках фибробластов, и показали, что его активный участок содержит остатки тирозина. Тан в лаборатории изолировал в достаточных количествах человеческий бета интерферон, чтобы выполнить первый анализ аминокислоты, состава сахара и N-концов. Они показали, что человеческий интерферон-бета – это необычайно гидрофобный гликопротеин. Это объяснило большую потерю активности интерферона, когда его препараты переводились из пробирки в пробирку или из сосуда в сосуд во время очистки. Анализы установили раз и навсегда реальность активности интерферона путем химической проверки. В 1978 г. было осуществлено очищение человеческого интерферона-альфа. В серии публикаций из лабораторий Сидни Пестка и Алана Вальдмана в период между 1978 и 1981 гг. была описана очистка типа I интерферонов IFN-α и IFN-β. Клонирование генов для этих интерферонов было осуществлено в начале 1980-х, что дало дальнейшее окончательное доказательство того, что эти белки были действительно повинны во вмешательстве в репликацию вируса. Клонирование генов также подтвердило, что IFN-α был закодирован не одним геном, а семейством родственных генов. Ген типа II IFN (IFN-γ) также был выделен в это время.

интерферонИнтерферон был редким и дорогим до 1980 г., когда его ген был введен в бактерию с использованием технологии рекомбинантной ДНК, что позволило осуществить массовое культивирование и очищение от бактериальных культур или получать его из дрожжей. Интерферон также можно получить из рекомбинантных клеток млекопитающих. До этого в начале 1970-х крупномасштабное воспроизводство человеческого интерферона был впервые проведено Кари Кантеллом. Он произвел большое количество человеческого интерферона-альфа из огромного количества человеческих лейкоцитов, полученных из финского банка крови. Большие объемы человеческого интерферона-бета были созданы посредством наложения его гена в клетках фибробластов человека, в процедуре, открытой Крисом Таном и Монто Хо.

Методы Кантелла и Тана по изготовлению большого количества природных интерферонов были важны для создания очищенных интерферонов для определения их химических параметров, для клинических испытаний и в связи с подготовкой дефицитного количества РНК посредника интерферона матричных РНК, чтобы клонировать гены человеческих IFN-α и IFN-β. Наложенная РНК посредника человеческого интерферона-бета была подготовлена лабораторией Тана для компании Cetus Corp., чтобы клонировать его ген в бактерии. Далее был разработан рекомбинантный интерферон, как «бетасерон», и одобрен для лечения рассеянного склероза. Наложение гена человеческого IFN-β также используется израильскими учеными в производстве человеческого интерферона-бета.




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".