Антидепрессанты - применение, побочные эффекты и история

Антидепрессанты – это препараты, используемые для лечения глубокого депрессивного расстройства и других состояний, включая дистимию, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, хроническую боль, расстройства пищевого поведения, невропатическую боль и в некоторых случаях дисменорею, храп, мигрени, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), злоупотребление психоактивными веществами, а также расстройства сна. Эти медикаментозные средства можно применять по отдельности или в комбинации с другими лекарствами.

Продолжение ниже ⇓

Среди наиболее важных классов антидепрессантов селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). В число других препаратов, применяемых или предлагаемых в терапии депрессии, входят бупренорфин, низкодозированные нейролептики и зверобой.

Содержание

1. Медицинское применение антидепрессантов
1. Клинические рекомендации
2. Систематические рекомендации
3. Клиническое испытание STAR*D
4. Ограничения и стратегии
5. Переключение методом «проб и ошибок»
6. Добавление и комбинирование препаратов
7. Длительное применение
8. Генерализованное тревожное расстройство
9. Обсессивно-компульсивное расстройство
10. Расстройства пищевого поведения
11. Боль
2. Видео об антидепрессантах
3. Побочные эффекты
1. Общая информация
2. Беременность
3. Вызванная антидепрессантами мания
4. Склонность к самоубийству
5. Половая жизнь
6. Изменения веса
7. Синдром прекращения приема
4. Фармакология антидепрессантов
5. Вспомогательные средства
1. Кетамин
2. Питательные вещества
6. История антидепрессантов
1. Имипрамин, изониазид и ипрониазид
2. Антидепрессанты второго поколения
7. Общество и культура
1. Чаще всего назначаемые антидепрессанты
2. Судебные процессы
3. Публикация результатов исследований
4. Перспективы социологии
5. Антидепрессанты и окружающая среда

Медицинское применение антидепрессантов

Для оценки тяжести депрессии часто используется шкала Гамильтона (HAM-D). Максимальная оценка по вопроснику HAM-D, состоящему из 17 пунктов, равна 52. Чем больше набрано баллов по шкале, тем выше степень депрессии.

Клинические рекомендации

Согласно руководящим принципам NICE (Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания Великобритании) в редакции 2004 г., не следует применять антидепрессанты в первоначальном лечении легкой депрессии в связи с плохим соотношением риска и пользы. В соответствии с руководством, лечение антидепрессантами, скомбинированное с психосоциальной помощью, должно рассматриваться в следующих случаях:

• Депрессия умеренной или тяжелой степени в анамнезе
• Легкая депрессия, сохраняющаяся на протяжении долгого периода
• В качестве терапии второй линии при легкой депрессии, сохраняющейся после вмешательств другого типа
• В качестве терапии первой линии при депрессии умеренной или тяжелой степени.

Кроме того, в руководящих принципах отмечается, что необходимо продолжать лечение антидепрессантами не менее 6 месяцев с целью уменьшения риска рецидива, и что СИОЗС отличаются лучшей переносимостью по сравнению с трициклическими препаратами.

В практическом руководстве для лечения больных с глубоким депрессивным расстройством Американской психиатрической ассоциации в редакции 2000 г. указывается, что антидепрессанты могут быть предоставлены пациенту при его желании, как первоначальное основное лечение глубокого депрессивного расстройства легкой степени. Необходимо применять антидепрессанты при глубоком депрессивном расстройстве умеренно-тяжелой степени, если не планируется электросудорожная терапия. При психотической депрессии следует использовать комбинацию антипсихотических препаратов, антидепрессантов или электросудорожной терапии. В руководстве также говорится, что обычно эффективность сопоставима между классами и внутри них, и первоначальный выбор основан во многом на ожидаемых нежелательных эффектах для конкретного пациента, предпочтениях больного, количестве и качестве клинических испытаний препаратов и стоимости.

Систематические рекомендации

В исследованиях, анализирующих эффективность антидепрессантов по сравнению с плацебо, получены противоречивые результаты. Некоторые исследователи пришли к выводу, что эффекты статистически, но не клинически значимы, в то время как в других работах найдены доказательства эффективности антидепрессантов по сравнению с плацебо.

Ирвинг Кирш и Томас Мур, исследователи из США, опровергли фармакологическую активность антидепрессантов в контексте депрессии, и заявили, что доказательства наиболее последовательны в отношении роли в качестве активных плацебо. Их исследование включало мета-анализ, составленный из данных опубликованных исследований и неопубликованных данных, полученных от FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) по запросу на основании Закона о свободе информации. В целом, таблетки антидепрессанты оказались эффективнее плацебо на 18%, эта разница статистически, но не клинически значимая. Киршем в более поздней публикации сделано заключение, что общий эффект от антидепрессантов нового поколения ниже рекомендуемого критерия клинического значения.

В другом исследовании, сфокусировавшемся на пароксетине (паксил) и имипрамине, было обнаружено, что антидепрессанты оказались лишь ненамного эффективнее плацебо в случаях депрессии легкой или умеренной степени у опрошенных ими пациентов.

В обзоре по заказу NICE сделан вывод о наличии убедительных доказательств, что СИОЗС более эффективны, чем плацебо в достижении 50% снижения оценки депрессии средней и тяжелой степени, и что есть некоторые доказательства аналогичного эффекта при легкой депрессии. По руководящим принципам лечения, разработанным совместно с этим обзором, антидепрессанты следует рассматривать для терапии пациентов с депрессией умеренной и тяжелой степени и пациентов с легкой депрессией, постоянной или устойчивой к другим лечебным методам.

Кокрановское сотрудничество недавно провело систематический обзор клинических испытаний непатентованного антидепрессанта амитриптилин. В исследовании делается вывод, что, несмотря на определенные данные по предвзятости публикации, есть убедительные доказательства, что по эффективности амитриптилин превосходит плацебо.

В исследовании, опубликованном в издании JAMA (Журнал Американской медицинской ассоциации), показана растущая со временем величина эффекта плацебо в клинических испытаниях депрессии, при этом величина эффекта проверенных препаратов оставалась относительно неизменной. По предположениям авторов, растущий эффект плацебо в клинических испытаниях можно объяснить включением большего числа участников за более короткий период, легкой или самопроизвольно стихающей депрессией, как результат уменьшения стигмы, накладываемой на антидепрессанты.

Клиническое испытание STAR*D

Самое большое и самое дорогое на данный момент исследование эффективности фармакологической терапии депрессии было организовано по заказу Национального института психического здоровья США. Исследование было названо STAR*D (Упорядоченные альтернативы лечения для облегчения депрессии). Результаты суммированы здесь. Предварительно заданной первичной конечной точкой данной работы была ремиссия, определяемая по шкале HAM-D, при этом все пациенты с отсутствующими баллами оценивались, как нереспонденты. В представленных исследователями результатах в период после клинического испытания в основном использовалась вторичная конечная точка ремиссии в соответствии со шкалой QIDS-SR16, которая обычно несколько выше.

• После первого курса лечения у 27,5% из 2876 участников ремиссия составила 7 или меньше по шкале HAM-D и 33% достигли ремиссии по шкале QIDS-SR. Доля отреагировавших по шкале QIDS-SR16 равна 47%. 26% выпали.
• После второго курса лечения, ремиссии достигли 21-30% из оставшихся 1439 участников. Препараты переключения могут достичь ремиссии у 25% больных.
• После третьего курса лечения ремиссии достигли 17,8% из оставшихся 310 участников.
• После четвертого и последнего курса ремиссии достигли 10,1% из оставшихся 109 участников.
• В течение 12 месяцев рецидив произошел у 33% пациентов, достигших ремиссии на первом этапе, и у 42-50% пациентов, достигших ремиссии на более поздних этапах. Процент рецидива оказался выше у тех, кто отреагировал на лекарства, но не добился ремиссии (59-83%), чем у достигших ремиссии пациентов.

В данном исследовании не было никаких статистических или значимых клинических различий в проценте ремиссии, проценте отреагировавших или времени до ремиссии или реакции среди любого из сравниваемых препаратов. В их число вошел бупропион, бупропион с замедленным высвобождением, циталопрам, миртазапин, литий, сертралин, нортриптилин, транилципромин, трийодтиронин и венлафаксин длительного действия.

В обзоре рандомизированных контролируемых испытаний 2008 г. сделан вывод, что улучшение симптомов на фоне приеме СИОЗС было наивысшим к концу первой недели приема, но некоторое улучшение сохранялось на протяжении 6 недель.

Ограничения и стратегии

У 30- 50% пациентов, получавших определенный антидепрессант, реакции не было. В клинических испытаниях примерно треть больных достигает полной ремиссии, другая треть реагирует и еще одна треть является резистентной. Частичную ремиссию можно охарактеризовать наличием слабо определяемых остаточных симптомов. Как правило, эти симптомы включают подавленное настроение, нарушение сна, психическое беспокойство, снижение интереса или удовольствия и усталость. На данный момент остаются неясными факторы, предсказывающие частичную ремиссию. При этом очевидно, что остаточные симптомы являются мощными предсказателями рецидива, и его частота в 3-6 раз выше у больных с такими симптомами, чем у тех, кто достигает полной ремиссии. Кроме того, лекарства-антидепрессанты, как правило, теряют эффективность в течение курса лечения. В клинической практике используется ряд стратегий в попытке преодолеть эти ограничения и отклонения. Они включают переключение лекарств, добавление препаратов и их комбинирование.

Переключение методом «проб и ошибок»

Согласно практическим рекомендациям Американской психиатрической ассоциации в редакции 2000 г., при отсутствии реакции на протяжении 6-8 недель терапии антидепрессантом следует переключиться на препарат того же класса, а затем – другого класса. В мета-анализе 2006 г. показаны значительные различия в результатах предыдущих исследований. Что касается пациентов, которые не реагировали на антидепрессант группы СИОЗС, то реакцию на новый препарат показали 12-86%. Однако, чем больше антидепрессантов уже попробовал человек, тем меньше вероятность, что ему пойдет на пользу испытание нового препарата. Тем не менее, в сделанном позже мета-анализе не обнаружена разница между переходом на новое лекарство и приемом старых препаратов. При этом 34% больных, устойчивых к лечению, отреагировали при переходе на новый препарат, 40% отреагировали без переключения.

Добавление и комбинирование препаратов

Что касается частичной реакции, то, согласно руководящим принципам Американской психиатрической ассоциации, предлагается увеличение или добавление препарата из другого класса. Сюда относятся: литий и добавление гормонов щитовидной железы, агонисты дофамина, половые стероиды, ИОЗН (ингибиторы обратного захвата норадреналина), специфичные к глюкокортикоидам препараты или более новые противосудорожные медикаменты.

Стратегия сочетания включает введение дополнительного антидепрессанта, как правило, из другого класса, чтобы повлиять на другие механизмы. Учитывая, что эта стратегия может применяться в клинической практике, имеется мало доказательств в пользу ее относительной эффективности или нежелательных последствий. Другие недавно проведенные тесты включают применение психостимуляторов, как дополнительную терапию. В нескольких исследованиях показана эффективность комбинирования модафинила для терапевтически резистентных пациентов. Он помог бороться с усталостью, вызванной СИОЗС.

Длительное применение

Терапевтическое действие антидепрессантов, как правило, прекращается после приема курса препарата, приводя в результате к рецидива с высокой скоростью. В недавно проведенном мета-анализе 31 плацебо-контролируемых испытаний антидепрессантов, в основном ограниченном исследованиями, охватывающими период в один год, обнаружено, что у 18% пациентов, которые отреагировали на антидепрессант, произошел рецидив на фоне его приема, по сравнению с 41% пациентов, антидепрессант которых был изменен на плацебо.

В период курса лечения меньшинство людей сталкивается с постепенной потерей терапевтической пользы. В некоторых исследованиях была предложена стратегия, включающая применение фармакологического лечения в лечении острого эпизода, за которым следует психотерапия в его остаточной фазе.

Генерализованное тревожное расстройство

NICE рекомендует антидепрессанты для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР), которое не реагирует на консервативные меры, такие как образование и самопомощь. ГТР – это распространенный недуг, центральным элементом которого является чрезмерная тревога в отношении различных событий. Среди основных симптомов избыточное беспокойство о событиях и проблемах, а также проблемы с контролированием тревожных мыслей, которое сохраняется на протяжении не менее 6 месяцев.

Антидепрессанты обеспечивают снижение тревожности от скромной до умеренной степени при ГТР, превосходя в этом плане плацебо в лечении этого расстройства. Эффективность различных антидепрессантов аналогична.

Обсессивно-компульсивное расстройство

СИОЗС выступают в качестве терапии второй линии для обсессивно-компульсивного расстройства взрослых (ОКР) с мягкими функциональными нарушениями и терапии первой линии для людей с умеренным или тяжелым нарушением. СИОЗС в лечении детей могут рассматриваться, как терапия второй линии для пациентов с умеренно-тяжелым ухудшением при тщательном мониторинге психиатрических побочных эффектов. СИОЗС отличаются эффективностью при лечении ОКР. Так, пациенты, получавшие СИОЗС, реагируют на лечение в два раза чаще пациентов, принимавших плацебо.

Расстройства пищевого поведения

В лечении булимии антидепрессанты рекомендованы в качестве альтернативного или дополнительного первого шага к программам самопомощи. СИОЗС (в частности, флуоксетин) являются предпочтительным вариантом по сравнению с другими антидепрессантами, что обусловлено их приемлемостью, переносимостью и превосходящим уменьшением симптомов в краткосрочных исследованиях. Длительная эффективность по-прежнему плохо характеризуется. Бупропион не рекомендован для лечения расстройств пищевого поведения из-за повышенной угрозы судорог.

Аналогичные рекомендации распространяются на компульсивное переедание. СИОЗС обеспечивают кратковременное снижение поведения обжорства, но не связаны со значительной потерей веса.

В клинических испытаниях в основном получены негативные результаты в отношении применения СИОЗС в терапии нервной анорексии. По рекомендациям от NICE, СИОЗС не следует использовать при этом расстройстве. Согласно рекомендациям Американской психиатрической ассоциации, СИОЗС не обеспечивают преимущество в отношении увеличения веса, но их можно применять для лечения сопутствующей тревоги, депрессии или обсессивно-компульсивного расстройства.

Боль

В мета-анализе 2012 г. был сделан вывод, что при синдроме фибромиалгии лечение антидепрессантами благоприятно сказывается на боли, связанным со здоровьем качестве жизни, депрессии и сне. Трицикличные препараты являются, по-видимому, наиболее эффективным классом с умеренным действием на боль, сон и малым воздействием на усталость и качество жизни, обусловленное здоровьем. Доля людей, достигнувших 30% снижения боли на фоне приема трициклических препаратов, составила 48% против 28% в группе участников, принимавших плацебо. Что касается СИОЗС и ИОЗСН, доля людей, боль у которых уменьшилась на 30%, составила 36% (20% при приеме плацебо) и 42% (32% в соответствующей группе на плацебо). Распространенным явлением стало прекращение лечения из-за побочных эффектов. Антидепрессанты, включая амитриптилин, флулоксетин, дулоксетин, милнаципраном, моклобемид и пирлиндол, рекомендуются организацией EULAR (Европейская лига против ревматизма) для лечения фибромиалгии на основе «ограниченных данных».

В мета-анализе 2014 г. Кокрановского сотрудничества было обнаружено, что антидепрессант дулоксетин эффективен в лечении боли, обусловленной диабетической невропатией. Та же группа рассмотрела информацию в отношении амитриптилина в лечении невропатической боли и обнаружила ограниченные полезные данные рандомизированных клинических испытаний, но пришла к заключению, что их дальнейшее использование оправдано долгой историей успешного применения в сообществе в лечении нейропатической боли и фибромиалгии.

Видео об антидепрессантах

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты антидепрессантов очень тяжело переносятся, и это считается наиболее распространенной причиной прекращения их приема.

Общая информация

При биполярной депрессии антидепрессанты (наиболее часто СИОЗС) могут стать причиной появления симптомов или усугубить их.

Почти любое лекарство, связанное с регулированием серотонина, потенциально вызывает токсичность этого гормона (или серотониновый синдром). При этом состоянии нейромедиатор вырабатывается в избытке, что может привести к появлению мании, беспокойства, возбуждения, эмоциональной лабильности, бессонницы и путаницы в качестве первичных симптомов. Хотя состояние серьезно, оно развивается не особенно часто, появляясь, как правило, только при больших дозах или на фоне приема других лекарств. Предполагая осуществление надлежащего медицинского вмешательства (приблизительно в течение 24 часов), оно редко приводит к смертельному исходу.

Как правило, ингибиторы МАО обладают ярко выраженной (иногда со смертельным исходом) склонностьбю к взаимодействию с широким спектром лекарств и безрецептурными препаратами. Если принимать с продуктами, в которых велико содержание тирамина (например, выдержанные сыры, колбасы или экстракты дрожжей), они могут стать причиной потенциально смертельного гипертонического криза. Если дозы ниже, человека может побеспокоить только головная боль, вызванная повышением артериального давления.

Чтобы разобраться с этими неблагоприятными последствиями, был разработан ИМАО другого типа: обратимый ингибитор моноаминоксидазы класса препаратов A (RIMA). Их основное преимущество заключается в том, что они не требуют от человека соблюдения специального рациона, и являются якобы такими же эффективными, как СИОЗС и трициклические препараты, в лечении депрессивных расстройств.

Беременность

Использование СИОЗС при беременности обуславливает различные риски при доказательствах причинно-следственной связи различной степени. Учитывая, что депрессия независимо связана с отрицательными исходами беременности, определение степени, в которой наблюдаемая связь между использованием антидепрессантов и конкретными неблагоприятными исходами отражает причинно-следственную связь, было трудным в некоторых случаях. В других ситуациях кажется довольно ясным, что неблагоприятные исходы списываются на воздействие антидепрессантов.

Использование СИЗОС при беременности связано с повышением угрозы выкидыша почти в 1,7 раза и может стать причиной преждевременных родов и низкого веса при рождении.

В систематическом обзоре риска важных врожденных дефектов в случае беременности, подвергшейся воздействию антидепрессантов, обнаружен небольшой рост (3-24%) риска серьезных отклонений, а риск врожденных дефектов сердечно-сосудистой системы не отличался от беременности, не подвергшейся воздействию. В исследовании беременных, подвергшихся воздействию флуоксетина, обнаружен 12% рост угрозы серьезных аномалий, что является лишь пропущенной статистической значимостью. В прочих исследованиях обнаружен повышенный риск врожденных дефектов сердечно-сосудистой системы среди депрессивных матерей, которые не проходили курс лечения СИОЗС, предполагая отклонение выборочного наблюдения, например, что обеспокоенные матери могут проводить более агрессивное тестирование своих детей. В другом исследовании не установлен рост риска врожденных дефектов сердечно-сосудистой системы и 27% повышение риска серьезных пороков развития при беременности, подвергшейся воздействию СИОЗС. В связи с риском врожденных дефектов FDA советует избегать использования пароксетина и ИМАО.

Новорожденные (не старше 28 дней от роду) могут страдать от синдрома отмены из-за резкого прекращения приема антидепрессанта при рождении. Было установлено, что антидепрессанты присутствуют в различных концентрациях в грудном молоке, но в настоящее время их воздействие на детей остается неизвестным.

К тому же СИОЗС отличаются способностью подавления синтеза оксида азота, играющего важную роль в регулировании сосудистого тонуса. В нескольких исследованиях определен повышенный риск появления недоношенных детей, обусловленный с СИОЗС, и эта связь может объясняться увеличением риска развития преэклампсии беременности.

Вызванная антидепрессантами мания

Другой потенциальной проблемой антидепрессантов является вероятность развития мании у пациентов, страдающих от биполярного расстройства. Биполярная депрессия во многих случаях очень похожа на униполярную депрессию. Таким образом, пациенту может быть неправильно поставлен диагноз униполярной депрессии и прописаны антидепрессанты. Исследования показали, что вызванная антидепрессантами мания может развиться у 20-40% пациентов с этим расстройством.

Склонность к самоубийству

В исследованиях было установлено, что применение антидепрессантов связано с повышенной угрозой суицидального поведения и образа мыслей (склонностью) у людей, не достигших 25 лет. В США эта проблема оказалась достаточно серьезной, чтобы оправдать вмешательство властей в лице FDA, чтобы предупредить о повышенной угрозе суицидального поведения в период лечения антидепрессантами. Согласно FDA, повышенный риск суицидального поведения имеется в первые 1-2 месяца лечения. NICE помещает избыточный риск на «ранние стадии лечения». В одном мета-анализе было установлена зависимость от возраста связи между антидепрессантами и суицидальным поведением или мышлением. По сравнению с плацебо применение антидепрессантов объясняет усиление суицидального поведения или мышления среди лиц в возрасте до 25 лет. Это усиление склонности к самоубийству наблюдается у детей и подростков. Эффект отсутствует у лиц 25-64 лет или, возможно, у них имеется слабый защитный эффект. Лечение антидепрессантами оказывает защитное действие против склонности к самоубийству у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Половая жизнь

Побочные эффекты в половой сфере распространены при приеме СИОЗС, например, потеря полового влечения, отсутствие способности достичь оргазма и эректильная дисфункция. Хотя обычно они обратимы, эти нежелательные эффекты могут в редких случаях длиться на протяжении нескольких месяцев или лет послеполной отмены медикамента.

В исследовании с участием 1022 амбулаторных больных общая сексуальная дисфункция на фоне приема всех антидепрессантов составила в среднем 59,1%, при этом СИОЗС повинен в 57-73% случаев, миртазапин – 24%, нефазодон – 8%, аминептин – 7% и моклобемид – 4%. Селективный обратимый ингибитор МАО-А моклобемид не вызывает сексуальную дисфункцию и может даже привести к улучшению всех аспектов половой жизни.

Среди биохимических механизмов, предложенных в качестве причины, увеличение серотонина, затрагивающего особенно рецепторы 5-HT 2 и 5-HT3; снижение дофамина; снижение норадреналина; блокада холинергических и α1-адренергических рецепторов; ингибирование синтетазы оксида азота и увеличение уровня пролактина. Миртазапин, как сообщается, отличается меньшим количеством сексуальных побочных эффектов, скорее всего, потому, что противодействует рецепторам 5-HT 2 и 5-HT3 и может в некоторых случаях обратить сексуальную дисфункцию, вызванную СИОЗС, по тому же механизму.

Бупропион, слабый ИОЗНД и никотиновый антагонист, может быть полезным в лечении снижения либидо в результате лечения СИОЗС. Тем не менее, эти результаты являются предварительными, и как таковые должны быть приняты с осторожностью.

Изменения веса

Изменения веса или аппетита распространены при приеме антидепрессантов, но в значительной степени зависят от препарата и связаны нейромедиаторами, на которые они влияют. Миртазапин и пароксетин, например, имеют эффект увеличения веса и/или повышения аппетита, тогда как другие (например, венлафаксин и бупропион) добиваются противоположного эффекта.

Антигистаминные свойства некоторых антидепрессантов класса ТЦА и ТеЦА, как было показано, способствуют общим побочным эффектам в силе усиленного аппетита и повышения веса, которые связаны препаратами этих классов.

Синдром прекращения приема

О симптомах отмены антидепрессантов впервые сообщалось в отношении имипрамина, первого трициклического антидепрессанта (ТЦА), в конце 1950-х, а затем сообщения об аналогичных состояниях появлялись с каждым новым классом антидепрессантов, в том числе ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), СИОЗС и ИОЗСН. В 2001 г., по крайней мере, более 20 различных антидепрессантов, охватывающих все основные классы, вызывали синдромы прекращения использования. Проблема была плохо изучена, и большая часть литературы представляет собой тематические доклады или небольшие клинические исследования. Распространенность трудно определяется и противоречива.

Страдающие от синдрома отмены препарата люди принимали антидепрессант не менее 4 недель, и перестали в последнее время принимать лекарства, сделав это резко или уменьшив быстро дозу. В число обычных симптомов входят гриппоподобные симптомы (рвота, тошнота, потливость, головная боль, диарея), проблемы со сном (ночные кошмары, бессонница, постоянная сонливость), двигательные /сенсорные нарушения (дисбаланс, тремор, головокружение, ощущения, как от удара электрическим током), нарушения настроения (дисфория, тревога, возбуждение), а также когнитивные нарушения (чрезмерное возбуждение и спутанность сознания). Сообщалось о более пятидесяти симптомах.

В большинстве случаев синдром отмены длится от одной до четырех недель в относительно легкой форме и проходит самостоятельно. Изредка симптомы могут быть длительными или очень серьезными. По-видимому, особенно трудно отменить пароксетин и венлафаксин, и после снятия пароксетина отмечен длительный синдром отмены, продолжающийся более 18 месяцев.

На фоне взрыва интереса к СИОЗС и их применения в конце 1980-х и начале 1990-х, с ориентацией конкретно на прозак, также вырос интерес к синдромам отмены. В конце 1990-х некоторыми исследователями считалось, что симптомы, появляющиеся после прекращения приема антидепрессанта, могут говорить о том, что эти лекарства вызывают зависимость, и некоторые специалисты даже использовали термин «синдром отмены» для описания признаков состояния. Наркотические вещества вызывают физиологическую зависимость, так что отмена средства причиняет страдания. Затем теории такого род а были отвергнуты, так как для наркомании характерно стрмление к наркотику, тогда как принимающие антидепрессанты люди не отличаются таким поведением. В связи с этим использование термина «синдром отмены» в отношении к антидепрессантам было прекращено, чтобы не путать с проблемами, возникающими при наркомании.

Фармакология антидепрессантов

Самая ранняя и, вероятно, наиболее широко принятая научная гипотеза действия антидепрессантов – это моноаминовая теория (которую можно проследить до 1950-х), согласно которой, депрессия обусловлена дисбалансом (чаще дефицитом) моноаминных нейромедиаторов (конкретно серотонина, норадреналина и дофамина). Это был первоначально предложено на основании наблюдения, что некоторые гидразиновые противотуберкулезные вещества оказывают антидепрессивное действие, связанное впоследствии с их тормозящим действием на моноаминоксидазу, фермент, который катализирует распад моноаминных нейромедиаторов. Все имеющиеся в продаже в настоящее время антидепрессанты имеют моноаминовую гипотезу в качестве своей теоретической основы, с возможным исключением агомелатина, который действует на двойной мелатонинстимулирующий-серотонинергический путь. Несмотря на свой успех, моноаминовая теория имеет ряд ограничений: во-первых, все моноаминергические антидепрессанты имеют задержку начала действия, равную, по крайней мере, одной неделе, во-вторых, значительная часть (> 40%) пациентов с депрессией не реагируют адекватно на моноаминергические антидепрессанты. Дальнейшее доказательство обратного по отношению к моноаминовой теории – это обнаруженные недавно данные, что одно внутривенное вливание кетамина, антагониста рецептора NMDA, разновидности рецептора глутамата, производит быстрый (в течение 2-х часов), сильный и устойчивый (продолжительностью до двух недель) антидепрессивный эффект. Чтобы преодолеть эти недостатки моноаминовой теории, были предложены несколько альтернативных гипотез, в том числе гипотеза глутамата, нейрогенная, эпигенетическая, повышенной секреции кортизола и воспалительная теории.

Вспомогательные средства

Вспомогательные средства – это обобщенный термин для описания вещества, повышающего активность или «усиливающего» антидепрессант. Они работают путем воздействия на переменные, очень близко к антидепрессантам, затрагивая иногда совершенно отличный механизм действия. Их можно попробовать, если лечение депрессии не увенчалось успехом в прошлом.

Вспомогательные медикаментозные техники разбиваются обычно по следующим категориям:

• Взятые вместе два или более антидепрессантов;
• Препараты одного и того же класса (влияет на ту же область головного мозга, но зачастую часто на уровне гораздо более высоком);
• Препараты разных классов (влияние на несколько частей мозга, не охватываемых одновременно одним из препаратов);
• Антидепрессант в сочетании со стимулятором (например, флуоксетин и амфетамин);
• Нейролептики, в особенности, атипичные, по не понятым до конца причинам.

В обзорной статье, опубликованной в 2007 г., указывается, что психостимуляторы отличаются эффективностью в лечении устойчивой депрессии с сопутствующей терапией антидепрессантами. Более определенный вывод сделать нельзя из-за существенных недостатков доступных для рассмотрения исследований и несколько противоречивого характера их результатов.

Хроническое употребление никотина посредством никотиновых пластырей приводит к усилению реакции на стандартные антидепрессанты. Аналогичным образом, варениклин способствует увеличению суб-терапевтических доз СИОЗС, чтобы произвести антидепрессивный эффект.

Атипичные антипсихотические препараты, такие как арипипразол (абилифай), кветиапин (сероквель), оланзапин и рисперидон, также являются популярные вспомогательными препаратами и, кажется, эффективным добавочным вариантом лечения по этому показанию. Литий также можно использовать в качестве вспомогательного средства при глубоком депрессивном расстройстве. Трийодтиронин (T3) также применяется успешно в качестве дополнения при глубоком депрессивном расстройстве.

Кетамин

Данный препарат после клинических испытаний в терапии резистентной биполярной депрессии, глубокого депрессивного расстройства, и людей в суицидальном кризисе в отделениях скорой помощи, используется в настоящее время, таким образом, не по прямому назначению. Препарат вводится посредством одного внутривенного вливания в дозах, меньше тех, что используются в анестезии, и предварительные данные показали, что он обеспечивает значительное и при этом быстрое (в течение 2-х часов) и относительно устойчивое (продолжительностью около 1-2 недель) ослабление симптомов среди некоторых пациентов. Первоначальные исследования кетамина вызвали научно-клинический интерес из-за быстрого наступления, и потому что он, по-видимому, действует посредством блокирования рецепторов NMDA для глутамата. Этим механизм отличается от большинства современных антидепрессантов, которые направлены на другие цели.

Питательные вещества

Жирные кислоты омега-3 предлагались, как средство для лечения депрессии, по отдельности или в сочетании с другими процедурами. В одном небольшом пилотном исследовании случаев детской депрессии (в возрасте 6-12 лет) было сделано предположение, что жирные кислоты омега-3 могут обладать терапевтическими преимуществами в лечении таких расстройств. В обзорной статье 2005 г., которая включала двойные слепые исследования, эпидемиологические исследования и рандомизированные контролируемые испытания, связывающие потребление жирных кислот омега-3 и депрессию, была обнаружена связь между низким потреблением рыбы (являющейся основным источником омега-3 жирных кислот) и повышением уровня депрессии. К тому же, исследования случай-контроль и когортные исследования однополярной и послеродовой депрессии указали на низкие уровни жирных кислот омега-3 в крови у пациентов с депрессией.

Сделанный в 2008 г. обзор клинических исследований по эффективности жирных кислот омега-3 при депрессии дал несколько противоречивые результаты. Таким образом, 13 из оцененных исследований указали на значительную положительную связь между омега-3 и депрессией, в то время как 6 исследований не показали отношения между указанными переменными. Кокрановский систематический обзор 2008 г., который следует читать с осторожностью в связи с ограниченными данными, обнаружил в одном приемлемом исследовании, что жирные кислоты омега-3 являются эффективной дополнительной терапией при депрессивных, но не маниакальных симптомах биполярного расстройства. По мнению авторов, имеется острая необходимость в большем количестве рандомизированных контролируемых исследований.

История антидепрессантов

До 1950-х гг. в качестве антидепрессантов широко применялись амфетамин, метамфетамин и опиоиды. Впоследствии их применение было ограничено в связи с их вызывающей привыкание природой и побочными эффектами. Экстракты зверобоя использовались, как «нервный тоник», чтобы облегчить депрессию.

Имипрамин, изониазид и ипрониазид

В 1951 г. Ирвинг Селикофф и Эдвард Робитцек, работающие в больнице Sea View Hospital на Стейтен-Айленде, начали клинические испытания двух новых противотуберкулезных агентов, разработанных Хоффманом-Ларошем, изониазидом и ипрониазидом. Первоначально лечение проходили только пациенты с плохим прогнозом. Однако затем произошло значительное улучшение их состояния. Селикофф и Робитцек отметили «тонкую общую стимуляцию, пациенты проявляли обновленную энергию, и это на самом деле послужило поводом для дисциплинарных проблем». Обещанное лекарство от туберкулеза в испытаниях больницы Sea View Hospital возбужденно обсуждалось в массовой прессе.

В 1952 г., узнав о стимулирующих нежелательных эффектах изониазида, психиатр из Цинциннати Макс Лурье испытал его на своих пациентах. В следующем году вместе Гарри Сэльцерем они сообщили, что благодаря изониазиду депрессия у двух третей их пациентов улучшилась, и ввели термин «антидепрессант» для описания этого действия. Подобный случай произошел в Париже, где Жан Дилэй, руководитель психиатрии в больнице Святой Анны, услышал об этом эффекте от своих коллег-пульмонологов в больнице Кочин. В 1952 г. (до Лурье и Сельцера) Дилэй и его ординатор Жан-Франсуа Буиссон сообщили о положительном действии изониазида на пациентов с депрессией. Режим антидепрессивного действия изониазида до сих пор неясен. Предполагается, что оно связано с ингибированием диаминоксидазы наряду со слабым ингибированием моноаминоксидазы А.

Селькофф и Робитцек также экспериментировали с другим противотуберкулезным препаратом ипрониазидом, который показал больший психостимулирующий эффект, но более выраженную токсичность. Впоследствии Джексон Смит, Гордон Кэммен, Джордж Крейн и Фрэнк Эйд описали психиатрическое применение ипрониазида. Эрнст Целлер обнаружил, что ипрониазид является мощным ингибитором моноаминоксидазы. Тем не менее, ипрониазид оставался относительно неясным, но Натан Клайн, влиятельный и яркий руководитель научных исследований больницы Rockland State Hospital, занялся его популяризацией в медицинской и популярной прессе в качестве «психического антидепрессанта». Рош вложил существенные усилия в маркетинг ипрониазида. Продажи препараты выросли, но в 1961 г. он был отозван из-за сообщений о летальной гепатотоксичности.

Антидепрессивный эффект трициклических (соединение трех колец) препаратов был впервые обнаружен в 1957 г. Роландом Куном в швейцарской психиатрической больнице. Производные антигистаминов применялись в лечении хирургического шока и позже в качестве нейролептиков. Хотя в 1955 г. было показано, что в ослаблении тревожной депрессии резерпин эффективнее плацебо, нейролептики были разработаны, как седативные и антипсихотические средства.

Пытаясь повысить эффективность хлорпромазина, Кун совместно с фармацевтической компанией Geigy открыл соединение «G 22355», переименованное позднее в имипрамин. Имипрамин благотворно повлиял на пациентов с депрессией, страдающих от психической и двигательной отсталости. Новое соединение было описано Куном, как «тимолептик», т.е. «действующий на эмоции», в противоположность нейролептикам, «действующим на нервы», в 1955-56 гг. Они постепенно утвердились, в результате был получен патент и начато производство в США в 1951 г. компанией Häfliger and SchinderA.

Антидепрессанты второго поколения

В 1950 г. антидепрессанты стали отпускаться по рецепту. По оценкам, всего 50-100 человек на один миллион страдали от вида депрессии, который будут лечить эти новые лекарства, и фармацевтические компании были не в восторге от маркетинга для такого небольшого рынка. В 1960-х сохранялся низкий уровень продаж по сравнению с продажами транквилизаторов, которые были на рынке для различных целей. Имипрамин оставался в общем пользовании, затем последовало введение многочисленных подобных препаратов. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) стали применяться все больше после разработки и внедрения так называемых «обратимых» форм, влияющих только на подтип ингибиторов МАО-А, в результате препарат становится безопасным в использовании.

К 1960-м считалось, что механизмом действия ТЦА являлось ингибирование обратного захвата норадреналина. Однако обратный захват норадреналина стал ассоциироваться со стимулирующим воздействием. Позже считалось, что трициклические препараты влияют на серотонин, как было предложено в 1969 г. Карлссоном и Линдквистом, а также Лапином и Оксенкругом.

Исследователями был начат процесс рационального дизайна лекарств с целью выделения антигистаминных производных соединений, которые бы избирательно нацеливались на эти системы. Первым из таких соединений, получившим патент, стал зимелидин в 1971 г., в то время как первым клинически выпущенным препаратом стал индалпин. В 1988 г. FDA одобрило флуоксетин для коммерческого использования в США, что сделало его первым «блокбастером» СИОЗС. Флуоксетин был разработан в начале 1970-х в компании Eli Lilly and Company Брайаном Моллойем, Клаусом Шмигелем, Дэвидем Вонгом и другими. СИОЗС стали известны, как «новые антидепрессанты» наряду с другими новыми препаратами, такими как ИОЗСН и ИОЗН, обладающими с различными селективными эффектами.

В XIX-XX вв. зверобой был отвергнут в большинстве стран, за исключением Германии, где его экстракты в итоге получили лицензию, были упакованы и выписывались по рецепту. В 1970-х и 1980-х проводились испытания малой эффективности, а в 1990-х внимание выросло после одного мета-анализа. В большинстве стран он остается безрецептурной пищевой добавкой. Его активный компонент гиперфорин по-прежнему изучается в исследованиях с целью более глубокого понимания механизма его действия.

Общество и культура

В США антидепрессанты были наиболее часто назначаемыми препаратами в 2013 году в рамках предполагаемых 16 миллионов «долгосрочных» ( т.е. принимающих дольше 24 месяцев) пользователей, при этом примерно 70% являются женщинами.

Ряд антидепрессантов, прописываемых в Великобритании NHS (Национальная служба здравоохранения), расширился почти в два раза за одно десятилетие, о чем в 2010 г. сообщили власти. Особенный рост отмечен в 2009 г., когда было выпущено 39,1 млн. рецептов, по сравнению с 20,1 млн., выданными в 1999 г. Также врачи выдали на 3,18 млн. больше рецептов в 2009 г., чем в 2008 г. По мнению органов здравоохранения, это увеличение было отчасти связано со спадом экономики. Однако среди других причин и совершенствование диагностики, и ослабление клейма психических расстройств, и сильный стресс, вызванный кризисом в экономике. Кроме того, медики беспокоятся о том, что некоторым людям, проявляющим относительно умеренные симптомы депрессии, зря прописывают препараты из-за отсутствия других вариантов, включая разговорную терапию, консультирование и когнитивно-поведенческую терапию. Другим фактором увеличение потребления антидепрессантов может то, что теперь эти лекарства применяются и для других состояний, включая социальную тревожность и посттравматический стресс.

Чаще всего назначаемые антидепрессанты

В 2010 г. в США наиболее часто назначаемыми антидепрессантами на розничном рынке были:

Сертралин	Золофт	СИОЗС	33.409.838
Циталопрам	Целекса	СИОЗС	27.993.635
Флуоксетин	Прозак	СИОЗС	24.473.994
Эсциталопрам	Лексапро	СИОЗС	23.000.456
Тразодон	Дезирел	АИОЗС	18.786.495
Дулоксетин	Цимбалта	ИОЗСН	14.591.949
Пароксетин	Паксил	СИОЗС	12.979.366
Амитриптилин	Элавил	ТЦА	12.611.254
Венлафаксин XR	Эффексор XR	ИОЗСН	7.603.949
Бупропион XL	Велбутрин	ИОЗНД	7.317.814
Миртазапин	Ремерон	ТеЦА	6.308.288
Венлафаксин ER	Эффексор	ИОЗСН	5.526.132
Бупропион SR		ИОЗНД	4.588.996
Десвенлафаксин	Пристик	ИОЗСН	3.412.354
Нортриптилин	Сенсовал	ТЦА	3.210.476
Бупропион ER		ИОЗНД	3.132.327
Венлафаксин	Эффексор	ИОЗСН	2.980.525
Бупропион	Велбутрин XL	ИОЗНД	753.516

В Нидерландах наиболее часто выписываемым антидепрессантом является пароксетин, продаваемый, как сероксат среди общих препаратов, за ним следуют трициклические препараты амитриптилин, циталопрам и венлафаксин.

Ингибиторы МАО могут быть столь же эффективными, как трициклические антидепрессанты, но они, как правило, реже используются, потому что они отличаются более высокой распространенностью опасных нежелательных эффектов и взаимодействий.

Судебные процессы

• В 2012 г. к компании иск GlaxoSmithKline был выставлен иск на 3 миллиарда долларов США. Компания рекламировала препарат паксил для применения не по прямому назначению у детей и подростков, игнорируя данные, не доказывающие, что он эффективен для этих возрастных групп, велбутрин – также для непрямого использования, в том числе потери веса, токсикомании и сексуальной дисфункции, а также противосудорожный препарат ламиктал.
• В 2007 г. компания Bristol-Myers Squibb лишилась 515 млн. долларов США за маркетинг не по прямому назначению препарата абилифай для детей, подростков, и пожилых пациентов, страдающих от деменции.
• Компания Ely Lilly в одном из трех случаев стала ответчиком в суде по обвинению за показание СИОЗС при склонности к самоубийству. Как предполагается, компания начала судебный процесс, пойдя на сделку с адвокатом истца, чтобы он бросил дело, частично не раскрывая доказательства ущерба присяжным. В истории, известной, как «Дело Фентресс», участвовал житель штата Кентукки, Джозефа Весбекера, принимавший прозак. Отправившись на на свое рабочее место, он открыл огонь из штурмовой винтовки, убив, таким образом 8 человек (в том числе Фентресс), и ранив еще 12, а затем направил ружье на себя. Присяжными в соотношении 9 к 3 был вынесен вердикт в пользу компании-ответчика. В итоге судья был вынужден обратиться в Верховный суд штата, где было установлена «серьезная нехватка искренности, возможно, обман, недобросовестное поведение, злоупотребление в судебном процессе и даже, возможно, мошенничество». Позже приговор был отменен судьей и вместо этого он записал дело, как решенное.

Публикация результатов исследований

• Пристрастность публикации. Маловероятно, что испытания, результаты которых были неблагоприятными, будут опубликованы. В опубликованных данных показан благоприятный профиль риска и пользы в отношении некоторых СИОЗС. Однако при добавлении неопубликованных данных можно обнаружить, что риски потенциально перевешивают преимущества этих препаратов в лечении депрессии у детей и молодежи. В отношении 90 препаратов, получивших одобрение FDA в период с 1998 по 2000 гг., испытания без статистически значимых результатов публиковались на 34% реже. Однако зачастую положительные результаты публиковались более одного раза.
• Требования доступа к данным были встречены сопротивлением со стороны промышленности.

Перспективы социологии

Изучая проблему применения антидепрессантов, некоторые ученые столкнулись с необходимостью проверки их использования, а также других медицинских процедур в межкультурном контексте. Это обусловлено тем, что зачастую в различных культурах наблюдаются разные симптомы, проявления, смыслы и ассоциации депрессии и других медицинских состояний у населения. Было высказано мнение, что эти межкультурные различия в разных культурах влияют на воспринимаемую эффективность и применение антидепрессантов и других лечебных стратегий против депрессии. Например, в Индии антидепрессанты рассматриваются в значительной степени в качестве средства по борьбе с маргинальностью, давая человеку обещание о возможности повторной интеграции в общество за счет их использования. На Западе это мнение и связь не наблюдаются.

Антидепрессанты и окружающая среда

Чуть меньше 10% перорального флуоксетина выводится людьми в неизменном виде или в виде глюкуронида. Поскольку функция большинства антидепрессантов заключается в ингибировании обратного захвата нейромедиаторов (серотонин, дофамин и норадреналин), эти препараты могут помешать естественному уровню нейромедиаторов в других организмах, пострадавших от косвенного воздействия. Так, в водных организмах, живущих в сточных доминируемых потоках, были обнаружены такие антидепрессанты, как флуоксетин и сертралин. Присутствие антидепрессантов в поверхностных водах и водных организмах вызвало беспокойство, потому что было продемонстрировано экотоксикологическое воздействие на водные организмы вследствие воздействия флуоксетина. Было продемонстрировано, что рыбы коралловых рифов модулируют агрессивное поведение посредством серотонина.

Воздействие флуоксетина увеличило серотонинергическую активность в рыбе, за чем последовало уменьшение агрессивного поведения. Из-за искусственного увеличения уровня серотонина у ракообразных может произойти временное снижение социального статуса, в результате подчиненные самцы превращаются в агрессивных и территориально-доминантных. В связи с перинатальным воздействием флуоксетина в соответствующих экологических концентрациях у 1-месячной каракатицы произошли существенные изменения в обработке памяти. Это ухудшение может ущемлять каракатиц и снижать их выживание.

© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.