Пользовательский поиск

Аспирин - применение, противопоказания и история открытия

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) – это препарат салицилата, который часто используется в качестве анальгетика, чтобы облегчить незначительные боли и недомогания, как жаропонижающее для снижения температуры и в качестве противовоспалительного препарата. Аспирин также оказывает антитромбоцитарное действие путем ингибирования выработки тромбоксана, который связывает вместе молекулы тромбоцитов при нормальных обстоятельствах, чтобы создать заплатку на поврежденных стенках кровеносных сосудов. Поскольку заплатка из тромбоцитов может стать слишком большой, а также блокировать кровоток, как местно, так и вниз по потоку, аспирин также применяют в течение длительного времени в низкой дозировке с целью профилактики сердечных приступов, инсультов и образования сгустков крови у людей, входящих в группу высокого риска появления сгустков в крови. К тому же, было установлено, что с целью снижения риска смерти сердечной ткани или повторного инфаркта миокарда, немедленно после сердечного приступа можно ввести аспирина в низкой дозировке. Кроме того, он может быть эффективным в предотвращении некоторых разновидностей онкозаболеваний, в особенности, рака прямой кишки.

Продолжение ниже

Противовоспалительные препараты - побочные эффекты и виды

... применяется в качестве альтернативы наркотикам, не вызывая привыкания. В числе наиболее известных представителей этого класса препаратов аспирин, ибупрофен и напроксен, в большинстве стран доступные без рецепта. Парацетамол (ацетаминофен), как правило, не считается НСПВП, поскольку ...

Читать дальше...

всё на эту тему


Основными побочными эффектами аспирина являются желудочно-кишечные язвы, кровотечения желудка и звон в ушах, особенно при высокой дозировке. Для детей и подростков он не рекомендуется в случае гриппоподобных симптомов или вирусных заболеваний в связи с угрозой синдрома Рейе.

Аспирин является частью группы лекарств, называемых нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), но отличается от большинства других НСПВП механизмом действия. Хотя он и другие препараты с аналогичной структурой называются салицилатами, имеет аналогичные другим НСПВП эффекты (жаропонижающий, противовоспалительный, обезболивающий) и ингибирует тот же самый фермент циклооксигеназу (ЦОГ), аспирин (кроме других салицилатов) делает это необратимым образом и в отличие от других влияет больше на вариант ЦОГ-1, чем вариант ЦОГ-2 фермента.

Активный ингредиент аспирина был впервые обнаружен из коры ивы в 1763 Эдвардом Стоуном из колледжа Уодхэм при Оксфордском университете. Он обнаружил салициловую кислоту, активный метаболит аспирина. Аспирин был впервые синтезирован в 1897 г. химиком Феликсом Хоффманом с немецкой компанией Bayer. Аспирин входит в число наиболее широко применяемых лекарственных средств в мире, по оценкам, каждый год потребляется 40000 тонн. В странах, где аспирин является зарегистрированным товарным знаком, принадлежащим компании Bayer, общим термином служит ацетилсалициловая кислота (АСК). Он включен в Список основных лекарственных средств ВОЗ – это перечень наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения.

Содержание

  1. Медицинское использование аспирина
  2. Видео об аспирине
    1. Боль
    2. Головная боль
    3. Жар
    4. Сердечные приступы и инсульты
    5. Послеоперационный период
    6. Профилактика рака
    7. Другие области применения аспирина
    8. Устойчивость
    9. Дозировка
  3. Побочные эффекты и противопоказания аспирина
    1. ЖКТ
    2. Действие на ЦНС
    3. Синдром Рейе
    4. Крапивница и отек
    5. Прочие побочные эффекты
    6. Передозировка аспирином
    7. Взаимодействие аспирина
  4. Химические свойства
  5. Физические свойства
    1. Синтез
    2. Полиморфизм
  6. Механизм действия аспирина
    1. Подавление простагландина и тромбоксанов
    2. Ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2
    3. Дополнительные механизмы
    4. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковое действие
  7. Фармакокинетика аспирина
  8. История аспирина
    1. Торговая марка
  9. Ветеринарное использование аспирина

Медицинское использование аспирина

Аспирин используется в лечении ряда состояний, в том числе жара, боли, ревматической лихорадки и сопровождающихся воспалением заболеваний, среди которых ревматоидный артрит, перикардит и болезни Кавасаки. Более низкие дозы этого препарата также уменьшают риск смерти от сердечного приступа или риск инсульта в некоторых обстоятельствах. Существует ряд доказательств, что он эффективен в профилактике колоректального рака, хотя пока механизмы этого действия остаются неясными.

Видео об аспирине

Боль

Обычно считается, что аспирин уступает ибупрофену в облегчении боли, потому что он, скорей всего, вызывает желудочно0кишечное кровотечение. Как правило, он неэффективен для болей, вызванных мышечными судорогами, вздутием живота, растяжением желудка или острым раздражением кожи. Как и в случае с другими НСПВП, его комбинации с кофеином обеспечивают облегчение боли в несколько большей степени, чем монопрепарат аспирина. Шипучие препараты аспирина, такие как Alka-Seltzer или Blowfish, облегчают боль быстрее, чем препарат в таблетках, что делает их полезными для лечения мигрени.

Аспирин для местного введения может быть эффективен для лечения некоторых типов невропатической боли.

Головная боль

Аспирин либо самостоятельно, либо в комбинированном препарате эффективно лечит некоторые виды головной боли, но его эффективность может быть сомнительной для других. Медицинский работник должен незамедлительно лечить вторичные головные боли, то есть вызванные другим расстройством или травмой.

Международная классификация расстройств головной боли в числе первичных головных болей различает головную боль напряжения (наиболее распространенный тип), мигрень и кластерные головные боли. Широко признана эффективность аспирина или других безрецептурных анальгетиков в терапии головной боли напряжения. Аспирин, особенно в качестве компонента в комбинации с ацетаминофеном и кофеином, как, например, в препарате Excedrin Migraine, считается терапией первой линии в лечении мигрени и сопоставим с более низкими дозами суматриптана. Он наиболее эффективен при лечении мигрени, когда его принимают с самого начала.

Жар

Как и его способность контролировать боль, способность аспирина контролировать жар связана с его воздействием на систему простагландинов посредством его необратимого ингибирования ЦОГ. Хотя использование аспирина в качестве жаропонижающего у взрослых хорошо обосновано, многие медицинские общества и регулирующие органы, в том числе Американская академия семейных врачей, Американская академия педиатрии и FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) настоятельно не рекомендуют использовать его для лечения жара у детей из-за угрозы развития синдрома Рейе. Это редкая, но зачастую смертельная болезнь, связанная с использованием аспирина или других салицилатов у детей во время эпизодов вирусной или бактериальной инфекции. В связи с риском развития синдрома Рейе у детей в 1986 г. FDA потребовало нанести маркировку на всех содержащие аспирин лекарства с предостережением против его использования у детей и подростков.

Сердечные приступы и инсульты

Первые исследования влияния аспирина на сердечную функцию и профилактику инсульта были проведены в начале 1970-х профессором Питером Слайтом, заслуженным профессором сердечно-сосудистой медицины в Оксфордском университете. Профессор Слайт и его исследовательская группа в Оксфорде возглавили и сформировали фонд для исследований в области применения этого медикамента в профилактике других заболеваний.

Для подмножества населения аспирин может помочь в профилактике сердечных приступов и инсультов. В более низких дозах он, как известно, предотвращает прогрессирование имеющихся заболеваний сердечнососудистых недугов и уменьшает частоту этих событий для тех, у кого они имеются в истории. Это известно, как вторичная профилактика.

Аспирин, по-видимому, обеспечивает небольшую пользу людям с сниженной опасностью сердечного приступа или инсульта, например, для тех, у кого их нет в истории или с ранее имеющимися болезнями. Это называется первичной профилактикой. Некоторые исследования рекомендуют его в индивидуальном порядке, в то время как другие полагают, что риски других событий, таких как желудочно-кишечные кровотечения, были достаточно значительными, чтобы перевесить любые потенциальные выгоды, и рекомендовали полностью не использовать для первичной профилактики аспирин.

Использование средства для профилактики осложняется феноменом устойчивости к аспирину. Для пациентов с устойчивостью эффективность препарата снижается, что может привести к увеличению риска инсульта. Некоторые авторы предложили пробные режимы для выявления пациентов, которые устойчивы к аспирину или другим антитромботическим препаратам (например, клопидогрелю).

Аспирин также было предложен в качестве компонента в полипрепарате для профилактики болезней сердечнососудистой системы.

Послеоперационный период

Агентство США по исследованиям здравоохранения и руководства по качеству рекомендует принимать аспирин в течение неопределенного срока после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), таких как установка стента коронарных артерий. Часто его используют в сочетании с ингибитором рецептора АДФ, например, клопидогрелем, прасугрелом или тикагрелором, для профилактики образования тромбов. Это называется двойной антитромбоцитарной терапией (ДАТТ). Руководящие принципы США и Европейского союза несколько не согласны со сроками и с тем, по каким показаниям следует продолжать эту комбинированную терапию после операции. Согласно руководящим принципам США, после установки стента с лекарственным покрытием ДАТТ рекомендована, по крайней мере, на протяжении 12 месяцев, в то время как принципы ЕС рекомендуют ее в течение срока 6-12 месяцев. Тем не менее, они соглашаются с тем, что аспирин можно продолжать вводить в течение неопределенного срока после завершения ДАТТ.

Профилактика рака

Действие аспирина на рак было широко изучено, в частности, его влияние на колоректальный рак (КРК). В нескольких мета-анализах и обзорах сделан вывод, что при регулярном приеме аспирина снижается долгосрочный риск таких явлений, как заболеваемость и смертность от КРК. Тем не менее, четко не определена связь дозы лекарства и продолжительности использования для различных типов риска КРК, в том числе смертности, прогрессирования и заболеваемости. Большинство данных об аспирине и риске КРК получено в наблюдательных исследованиях, а не в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ). Однако имеющиеся данные РКИ предполагают, что долгосрочное использование его в низких дозах может быть эффективно для предотвращения некоторых типов КРК. Согласно руководящим принципам USPSTF (Целевая профилактическая служба США) по этой теме от 2007 г., использованию аспирина для профилактики КРК присвоен рейтинг «D» с рекомендацией для медицинских специалистов против его регулярного использования для этой цели.

Другие области применения аспирина

Аспирин является первой линии терапии для жара и совместных болевых симптомов ревматической атаки. Терапия часто длится одну-две недели, и редко показана на более длительный срок. После ослабления жара и боли он уже не нужен, так как он не уменьшает частоту осложнений сердца и остаточную ревматическую болезнь сердца. Напроксен отличается такой же эффективностью, как аспирин, и не настолько токсичен, но из-за ограниченного клинического опыта, напроксен рекомендуется только, как терапия второй линии.

Наряду с ревматической атакой, одним из немногочисленных показаний к применению аспирина у детей остается болезнь Кавасаки, несмотря на отсутствие высококачественных доказательств его эффективности.

Добавки с его низкой дозой отличаются умеренными преимуществами при использовании для профилактики преэклампсии.

Устойчивость

В отношении некоторых людей аспирин не отличается таким сильным влиянием на тромбоциты, как для других, и этот эффект известен, как устойчивость или нечувствительность. В одном исследовании предполагалось, что женщины, более вероятно, устойчивы, чем мужчины, а другое, совокупное исследование 2930 пациентов обнаружило 28% устойчивых. Исследование с участием 100 итальянских пациентов, с другой стороны, установило, что, из очевидных 31% субъектов, устойчивых к аспирину, только 5% были действительно устойчивы, а остальные были несовместимыми. Еще одно исследование 400 здоровых добровольцев не обнаружило субъектов, которые были по-настоящему устойчивы, но некоторые были псевдоустойчивыми, отражая замедленное и сниженное всасывание препарата.

Дозировка

аспиринТаблетки аспирина для взрослых производятся в стандартных размерах, которые незначительно различаются в разных странах, например, 300 мг в Великобритании и 325 мг в США. Меньшие дозы основаны на этих стандартах, например, таблетки по 75 мг и 81 мг. Таблетки по 81 мг называют «детскими», даже если они не предназначены для введения младенцам и детям. Медицинского значения в небольшой разнице в дозировке между таблетками 75 мг и 81 мг нет. Исторически интересный факт – в США доза 325 мг эквивалентна исторической таблетке аспирина 5 гран в использовании до метрической системы.

В целом, для взрослых в случае жара или артрита назначаются дозы 4 раза в день, при дозах около максимальной суточной дозы, исторически применяемой в лечении ревматизма. С целью профилактики инфаркта миокарда у кого-то с документированной или подозреваемой ишемической болезнью сердца назначаются гораздо более низкие разовые суточные дозы.

Рекомендации от USPSTF по использованию аспирина с целью первичной профилактики ишемической болезни сердца поддерживают его введение мужчинам в возрасте 45-79 лет и женщинам в возрасте 55-79 лет, когда потенциальная польза от снижения угрозы инфаркта миокарда (ИМ) для мужчин или инсульта для женщин превышает потенциальную опасность увеличения риска желудочно-кишечного кровотечения. Согласно данным исследования WHI, регулярная низкая доза (75 или 81 мг) аспирина для женщин привела к снижению на 25% риска смерти в связи с болезнями сердечнососудистой системы и на 14% риска смерти от любой причины. Его низкая доза также была связана со склонностью к сниженному риску явлений в сердечнососудистой системе, а аспирин в более низкой дозировке (75 или 81 мг/день) может оптимизировать его безопасность и эффективность для пациентов, нуждающихся в нем для долгосрочной профилактики.

У детей с болезнью Кавасаки, его назначают в дозах на основе массы тела, первоначально 4 раза в день на срок до двух недель, далее в более низкой дозе один раз в день на протяжении последующих шести-восьми недель.

Побочные эффекты и противопоказания аспирина

Аспирин не следует принимать людям, страдающим аллергией на ибупрофен или напроксен, или имеющим непереносимость салицилата или более обобщенную непереносимость НСПВП, и следует проявлять осторожность у людей с астмой или бронхоспазмом, осаждаемым НСПВП. В связи с его влиянием на слизистую желудка, производители рекомендуют людям с язвенной болезнью, слабым диабетом или гастритом обратиться к врачу перед его использованием. Даже если ни одно из этих состояний не присутствует, то риск кровотечений в желудке все еще возрастает, когда аспирин сочетается с алкоголем или варфарином. Пациенты с гемофилией или другой склонностью к кровотечению не должны принимать аспирин, как и другие салицилаты. Как известно, он вызывает гемолитическую анемию у людей, которые имеют генетическое заболевание дефицита глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, в особенности, при больших дозах и зависит от тяжести заболевания. В связи с повышенной склонностью к кровотечениям не рекомендуется применять аспирин во время лихорадки Денге. Людям с заболеваниями почек, гиперурикемией или подагрой аспирин принимать не следует, потому что он подавляет способность почек к выведению мочевой кислоты, и, таким образом, может усугубить эти состояния. Его не следует применять у детей или подростков, чтобы контролировать симптомы простуды или гриппа, так как это связано с синдромом Рейе.

ЖКТ

Было показано, что использование аспирина увеличивает угрозу желудочно-кишечных кровотечений. Хотя некоторые его препараты с кишечным покрытием рекламируются как «нежные для желудка», в одном из исследований, кишечное покрытие, казалось, не снижало этот риск. Сочетание аспирина с другими НСПВП также способствовало дальнейшему увеличению этого риска. Его применение в сочетании с клопидогрелем или варфарином также увеличивает риск кровотечения в верхних отделах ЖКТ.

Похоже, что блокада ЦОГ-1 посредством аспирина приводит к позитивной регуляции ЦОГ-2, как части защиты желудка. При этом одновременный прием ингибиторов ЦОГ-2 с аспирином увеличивает эрозию желудочной слизистой оболочки. Таким образом, следует проявлять осторожность при его объединении с любыми «натуральными» добавками со свойствами ингибирования ЦОГ-2, такими как экстракты чеснока, куркумин, черника, сосновая кора, гинкго, рыбий жир, ресвератрол, генистеин, кверцетин, резорцин и другие.

В дополнение к кишечному покрытию «буферное действие» является другим основным методом, используемым компаниями в попытке смягчить проблему желудочно-кишечных кровотечений. Буферные агенты предназначены для действия путем предотвращения концентрации аспирина в стенках желудка, хотя преимущества буферного препарата спорны. Может применяться практически любой буферный агент, используемый в антацидах. Буфферин, например, использует MgO. Другие препараты используют CaCO3.

Прием его с витамином С является методом защиты слизистой желудка, который был исследован не так давно. Прием равных доз витамина С и аспирина может уменьшить количество повреждений желудка, которое происходит по сравнению с приемом одного только препарата.

Действие на ЦНС

На основе экспериментов на крысах установлено, что большие дозы салицилата, метаболита аспирина, вызывают временный шум в ушах (звон в ушах) посредством действия на арахидоновую кислоту и каскад рецепторов NMDA.

Синдром Рейе

Синдром Рейе, редкое, но тяжелое заболевание, характеризующееся острой энцефалопатией и жировой дистрофией печени, может возникнуть, если дети или подростки получают аспирин против жара или других болезней, или инфекций. По сообщениям Центров США по контролю и профилактике заболеваний, с 1981 по 1997 гг. отмечено 1207 случаев синдрома Рейе у пациентов в возрасте до 18 лет. Из них 93% сообщили, что были больны в течение трех недель, предшествующих началу синдрома Рейе, наиболее часто респираторной инфекцией, ветряной оспой или диареей. Салицилаты были обнаружены у 81,9% детей с зарегистрированными результатами анализов. После появления сообщений о связи между аспирином и синдромом Рейе и принятия мер безопасности для его профилактики (включая предупреждения медицинской службы и изменения в маркировке препаратов, содержащих его) значительно снизилось число случаев введения аспирина детям в США, как и количество зарегистрированных случаев синдрома Рейе. Аналогичный спад был отмечен в Великобритании после издания предостережений против его использования в педиатрии. FDA теперь рекомендует, что не следует давать аспирин никому в возрасте до 12 лет с температурой, а Британское агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий не рекомендует детям в возрасте до 16 лет принимать его, если только не по совету врача.

Крапивница и отек

Для небольшого числа людей прием аспирина может стать причиной появления симптомов, напоминающих аллергическую реакцию, в том числе крапивницы, отека и головной боли. Реакция вызвана непереносимостью салицилата, и это не истинная аллергия, а скорее неспособность усваивать даже небольшое количество аспирина, приводящая к передозировке.

Прочие побочные эффекты

Аспирин у некоторых людей может вызывать отек Квинке (отек тканей кожи). В одном исследовании у некоторых пациентов отек Квинке появился спустя 1-6 часов после его приема. Тем не менее, после приема одного только аспирина он не вызывал ангионевротический отек у этих пациентов. Его принимали в сочетании с другим НСПВП-индуцированным препаратом, когда появился отек Квинке.

Аспирин вызывает повышенный риск мозговых микрокровоизлияний, обнаруживаемых на снимках МРТ в виде маленьких (5-10 мм или меньше) гипоинтенсивных очажков. Такие мозговые микрокровоизлияния важны, так как они часто возникают перед ишемическим инсультом или внутримозговым кровоизлиянием, болезнью Бинсвангера и болезнью Альцгеймера.

Исследование группы со средней дозировкой аспирина 270 мг в день оценило среднее увеличение абсолютного риска внутримозгового кровоизлияния (ВМК) 12 событий на 10000 человек. Для сравнения оцененное снижение абсолютного риска при инфаркте миокарда было 137 событий на 10000 человек, а также сокращение 39 событий на 10000 человек в случае ишемического инсульта. В случаях, когда ВМК уже произошел, использование аспирина приводит к более высокой смертности в дозировке около 250 мг в день, приводящей к тому, что относительный риск смерти в течение 3 месяцев после ВМК был около 2,5 (доверительный интервал 1,3 до 4,6 при 95%).

Аспирин и другие НСПВП могут вызывать гиперкалиемию, вызывая состояние гипоренинового гипоальдостеронизма через ингибирование синтеза простагландинов. Однако эти вещества обычно не вызывают гиперкалиемию сами по себе в условиях нормальной функции почек и нормального объема жидкостей в организме.

Аспирин может вызвать длительное кровотечение после операций на срок до 10 дней. В одном из исследований 30 из 6499 плановых хирургических больных потребовались повторные операции для остановки кровотечения. У 20 было диффузное кровотечение и у 10 было кровотечение с места. Диффузное, но не дискретное кровотечение было связано с предоперационным применением препарата отдельно или в сочетании с другими НСПВП у 19 из 20 пациентов с диффузным кровотечением.

Лабораторные результаты при различных расстройствах тромбоцитов и коагуляции (V-T)

Состояние

Протромбиновое время

Частичное тромбопластиновое время

Время кровотечения

Число тромбоцитов

Дефицит витамина K или варфарин

Увеличено

Нормально или слегка увеличено

Не изменено

Не изменено

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Увеличено

Увеличено

Увеличено

Снижено

Болезнь Виллебранда-Юргенса

Не изменено

Увеличено или не изменено

Увеличено

Не изменено

Гемофилия

Не изменено

Увеличено

Не изменено

Не изменено

Аспирин

Не изменено

Не изменено

Увеличено

Не изменено

Тромбоцитопения

Не изменено

Не изменено

Увеличено

Снижено

Печеночная недостаточность, ранняя стадия

Увеличено

Не изменено

Не изменено

Не изменено

Печеночная недостаточность, конечная стадия

Увеличено

Увеличено

Увеличено

Снижено

Уремия

Не изменено

Не изменено

Увеличено

Не изменено

Врожденная афибриногенемия

Увеличено

Увеличено

Увеличено

Не изменено

Дефицит фактора V

Увеличено

Увеличено

Не изменено

Не изменено

Дефицит фактора X, как при амилоидной пурпуре

Увеличено

Увеличено

Не изменено

Не изменено

Тромбастения Гланцманна

Не изменено

Не изменено

Увеличено

Не изменено

Болезнь Бернара-Сулье

Не изменено

Не изменено

Увеличено

Снижено или не изменено

Дефицит фактора XII

Не изменено

Увеличено

Не изменено

Не изменено

Дефицит C1INH

Не изменено

Снижено

Не изменено

Не изменено

Передозировка аспирином

Различают острую и хроническую передозировку аспирином. Говоря об остром отравлении, имеется в виду, что была принята одна большая доза. В случае хронического отравления речь идет о приеме доз, выше обычной на протяжении определенного периода времени. Смертность при острой передозировке составляет 2%. Хроническая передозировка чаще приводит к летальному исходу, при этом коэффициент смертности составляет 25%. У детей хроническая передозировка может отличаться особенной тяжестью. Токсичность лечится посредством ряда потенциальных методов лечения, в том числе при помощи активированного угля, внутривенного введения декстрозы и физиологического раствора, бикарбоната натрия и диализа. Диагноз «отравление» обычно включает измерение в плазме салицилата, активного метаболита аспирина, автоматизированными спектрофотометрическим методами. Плазменные уровни салицилата в общем диапазоне 30-100 мг/л после обычных терапевтических доз, 50-300 мг/л у пациентов, принимающих высокие дозы, и 700-1400 мг/л после острой передозировки. Салицилат также вырабатывается в результате воздействия субсалицилата висмута, метилсалицилата и салицилата натрия.

Взаимодействие аспирина

Как известно, аспирин взаимодействует с другими препаратами. Например, ацетазоламид и хлорид аммония, как известно, усиливают эффект интоксикации салицилатов, а алкоголь также увеличивает желудочно-кишечное кровотечение, опосредованное препаратами этих типов. Аспирин, как известно, вытесняет ряд препаратов из связывающих белок участков в крови, в том числе противодиабетические препараты толбутамид и хлорпропамид, варфарин, метотрексат, фенитоин, пробенецид, вальпроевая кислота (а также вмешиваясь в бета-окисление, являющей важной частью метаболизма вальпроата) и другие НСПВП. Кортикостероиды могут также снизить концентрацию аспирина. Ибупрофен может отрицать его антитромбоцитарное действие, используемое для кардиозащиты и профилактики инсульта. Фармакологическая активность спиронолактона может быть уменьшена путем приема аспирина, а он, как известно, конкурирует с пенициллином G для секреции почечных канальцев. Кроме того, он может подавлять поглощение витамина С.

Химические свойства

Аспирин быстро разлагается в растворах ацетатов или ацетата аммония, цитратов, карбонатов или гидроксидов щелочных металлов. Он устойчив в сухом воздухе, но постепенно гидролизуется в контакте с влагой в уксусную и салициловую кислоты. В растворе со щелочами гидролиз протекает быстро, а образованные прозрачные растворы могут целиком состоять из ацетата и салицилата.

Физические свойства

Аспирин, ацетил-производное салициловой кислоты, представляет собой кристаллическое, слабокислое вещество белого цвета с температурой плавления 136° С, температурой кипения 140° C. Его константа диссоциации кислоты (рКа) составляет 3,5 при 25° C.

Синтез

Синтез аспирина классифицируется, как реакция этерификации. Салициловая кислота обрабатывается уксусным ангидридом, производным кислоты, в результате чего происходит химическая реакция, в которой гидроксильная группа салициловой кислоты трансформируется в сложноэфирную группу (R-OH → R- OCOCH3). В этой реакции получают аспирин и уксусную кислоту, которая считается побочным продуктом этого процесса. Серная кислота (и иногда фосфорная кислота) почти всегда используется в небольших количествах, как катализатор. Как правило, этот метод используется в студенческих учебных лабораториях.

Препараты, содержащие аспирин в высокой концентрации, зачастую пахнут уксусом, потому что он может разлагаться в результате гидролиза во влажных условиях, приводя к образованию салициловой и уксусной кислот.

Полиморфизм

В разработке фармацевтических ингредиентов важную роль играет полиморфизм, то есть способность вещества образовывать несколько кристаллических структур. Многие препараты получают регулирующее одобрение для только одной кристаллической формы или полиморфа. В течение долгого времени было известно только об одной кристаллической структуре аспирина. С 1960 г. подозревалось, что он может иметь вторую кристаллическую форму. Впервые неуловимый второй полиморф был обнаружен Вишвешваром и коллегами в 2005 г., а мелкие структурные детали были определены Бондом и соавторами. После попытки совместной кристаллизации аспирина и леветирацетама из горячего ацетонитрила был обнаружен новый тип кристаллов. Форма II является единственной стабильной при 100 К и переходит в форму I при температуре окружающей среды. Две салициловые молекулы в однозначной форме I образуют центросимметричные димеры через ацетильные группы с (кислым) метиловым протоном к карбонильным водородным связям, и каждая салициловая молекула в недавно заявленной форме II образует одинаковые водородные связи с двумя находящимися по соседству молекулами вместо одной. В отношении водородных связей, образованных группами карбоновой кислоты, оба полиморфа образуют одинаковые димерные структуры.

Механизм действия аспирина

В 1971 г. Д.Р. Вейн, британский фармаколог, работавший впоследствии в лондонском Королевском колледже хирургов, выявил, что аспирин подавлял выработку простагландинов и тромбоксанов. За это открытие он был удостоен в 1982 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине совместно с С.К. Бергстромом и Б.И. Самуэльсоном. В 1984 г. он стал обладателем титула рыцаря-бакалавра.

Ингибирование простагландинов и тромбоксанов

Способность аспирина подавлять выработку простагландинов и тромбоксанов связана с его необратимой инактивацией фермента циклооксигеназы (ЦОГ; официально известная как простагландин-эндопероксид синтаза, PTGS), необходимого для простагландина и синтеза тромбоксана. Аспирин действует, как ацилирующий агент, где ацетиловая группа ковалентно присоединена к сериновому остатку в активном центре фермента PTGS. Это делает его отличным от других НСПВП (например, диклофенака и ибупрофена), являющихся обратимыми ингибиторами.

Низкие дозы препарата необратимо блокируют образование тромбоксана А2 в тромбоцитах, производя тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов при жизни пострадавших тромбоцитов ( 8-9 дней). Это антитромботическое свойство делает аспирин полезным для снижения частоты сердечных приступов. Доза препарата в 40 мг в день способна ингибировать большую часть максимального выделения тромбоксана А2, остро провоцируемого, при этом слегка затронутым оказался синтез простагландина I2. Однако, чтобы достичь дальнейшего ингибирования, дозы аспирина должны быть более высокими.

Простагландины, местные гормоны, вырабатываемые в организме, имеют разнообразные эффекты, включая передачу в мозг информации о боли, модуляцию гипоталамического термостата и воспаление. Тромбоксаны ответственны за агрегацию тромбоцитов, которые образуют сгустки крови. Сердечные приступы вызваны, прежде всего, сгустками крови, и аспирин в низкой дозировке рассматриваются в качестве эффективного медицинского вмешательства при остром инфаркте миокарда. Нежелательным побочным эффектом антитромботического действия медикамента является то, что он может вызвать чрезмерное кровотечение.

Ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Существуют, по меньшей мере, два различных типа циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Действие аспирина направлено на необратимое ингибирование ЦОГ-1 и изменение ферментативной активности ЦОГ-2. Обычно ЦОГ-2 вырабатывает простаноиды, большинство из которых является провоспалительными. Аспирин-модифицированный PTGS2 производит липоксины, большинство из которых является противовоспалительными. Новые препараты НСПВП, ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), были разработаны для подавления только PTGS2, с целью снизить частоту желудочно-кишечных побочных эффектов.

Тем не менее, некоторые новые ингибиторы ЦОГ-2, например, рофекоксиб (Vioxx), были изъяты недавно, после того, как появились доказательства, что ингибиторы PTGS2 способствуют увеличению риск сердечного приступа и инсульта. Эндотелиальные клетки, выстилающие микрососуды в организме, предположительно, выделяют PTGS2, и, посредством селективного ингибирования PTGS2, выработка простагландина (в частности, PGI2; простациклина) подавляется относительно уровней тромбоксана, так как PTGS1 в тромбоцитах остается нетронутым. Таким образом, защитный противосвертывающий эффект PGI2 удаляется, повышая опасность тромба и связанных инфарктов и других проблем кровообращения. Поскольку тромбоциты не имеют ДНК, они не в состоянии синтезировать новые PTGS, так как аспирин необратимо ингибирует фермент, важную разницу с обратимыми ингибиторами.

Дополнительные механизмы

Аспирин, как было показано, имеет, как минимум, три дополнительных направления действия. Он отсоединяет окислительное фосфорилирование в хрящевой (и печеночной) митохондрии путем диффузии из внутреннего пространства мембраны в качестве протонного носителя обратно в матрикс митохондрии, где он ионизирует еще раз, чтобы освободить протоны. Вкратце, аспирин занимается буферизацией и транспортировкой протонов. Когда вводятся его высокие дозы, он фактически может стать причиной лихорадки, вследствие тепла, выделяемого из цепи транспорта электронов, в отличие от его жаропонижающего действия, наблюдаемого при более низких дозах. Кроме того, аспирин вызывает образование NO-радикалов в организме, которые на мышах имели независимый механизм уменьшения воспаления. Это привело к снижению адгезии лейкоцитов, являющейся важным шагом в иммунной реакции на инфекции. В настоящее время, однако, недостаточно данных, указывающих на то, что аспирин помогает бороться с инфекцией. Более поздние данные также предполагают, что салициловая кислота и ее производные модулируют передачу сигнала через NF-kB. NF-kB, комплекс фактора транскрипции, играет центральную роль во многих биологических процессах, в том числе воспалении.

Аспирин легко расщепляется в организме до салициловой кислоты, которая сама по себе имеет противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие. В 2012 г. было обнаружено, что салициловая кислота активирует AMP-активированную протеинкиназу, и это было предложено в качестве возможного объяснения некоторых последствий как салициловой кислоты, так и аспирина. Ацетиловая часть молекулы препарата не лишена собственных целей. Ацетилирование клеточных белков является хорошо установленным явлением в регулировании функции белка на посттрансляционном уровне. Последние исследования показали, что аспирин способен ацетилировать несколько других целей в дополнение к изоферментам ЦОГ. Эти реакции ацетилирования могут объяснить его многие доселе необъяснимые эффекты.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковое действие

Как и другие лекарства, влияющие на синтез простагландинов, аспирин оказывает глубокое воздействие на гипофиз, который косвенно влияет на ряд других гормонов и физиологических функций. Непосредственно наблюдалось воздействие на гормон роста, пролактин и ТТГ (с соответствующим влияниям на Т3 и Т4). Аспирин способствует уменьшению эффектов вазопрессина и повышает эффекты налоксона на секрецию АКТГ и кортизола в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГПН оси), что, предположительно, происходит посредством взаимодействия с эндогенными простагландинами и их роли в регулировании ГПН-оси.

Фармакокинетика аспирина

Салициловая кислота является слабой кислотой, и очень мало ее ионизируется в желудке после перорального введения. Ацетилсалициловая кислота плохо растворима в кислых условиях желудка, которые могут задержать всасывание больших доз в течение 8-24 часов. Увеличение рН и большая площадь поверхности тонкой кишки вызывает более быстрое поглощение аспирина в ней, что в свою очередь позволяет растворить больше салицилата. Благодаря этой проблеме растворимости, однако, он поглощается гораздо медленнее при передозировке, и концентрации в плазме может продолжать расти в течение до 24 часов после приема.

Около 50-80% салициловой кислоты в крови связаны с белком альбумина, тогда как остальное остается в активном, ионизированном состоянии; связывание белка зависит от концентрации. Насыщение участков связывания приводит к большему количеству свободного салицилата и повышенной токсичности. Объем распределения составляет 0,1-0,2 л/ г. Из-за ацидоза увеличивается объем распределения в связи с повышением проникновения салицилатов в ткани.

До 80% терапевтических доз салициловой кислоты метаболизируется в печени. Объединение с глицином образует салицилуровую кислоту, а с глюкуроновой кислотой он образует салициловый ацил и фенольный глюкуронид. Эти метаболические пути имеют лишь ограниченные возможности. Салициловая кислота в небольших количествах также гидроксилируется в гентизиновую кислоту. При больших дозах салицилата кинетика переключается с первого порядка на нулевой, так как метаболические пути становятся насыщенными, а почечная экскреция становится все более важной.

Салицилаты выводятся из организма в основном почками в виде салицилуровой кислоты (75%), свободный салициловой кислоты (10%), салицилового фенола (10%) и ацильных глюкуронидов (5%), гентизиновой кислоты (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.

История аспирина

С древних времен было известно, что растительные экстракты, в том числе коры ивы и спиреи, активным ингредиентом которых является салициловая кислота, помогают облегчить головные боли, боли и жар. Отец современной медицины Гиппократ (ок. 460-377 гг. до н.э.) оставил исторические записи, описывающие использование порошка, изготовленного из коры и листьев ивы, чтобы помочь при этих симптомах.

Французский химик, Чарльз Фредерик Герхардт, был первым, кто в 1853 г. изготовил ацетилсалициловую кислоту. В ходе своей работы по синтезу и свойствам различных ангидридов кислот он смешал ацетилхлорид с натриевой соли салициловой кислоты (салицилат натрия). Бурная реакция последовала, и полученный расплав скоро затвердел. Поскольку структурная теория не существовала в то время, Герхардт назвал полученное им соединение «салицил-уксусный ангидрид». Этот препарат аспирина был одним из многих реакций Герхардта, проведенных для его докладов по ангидридам и которые он не продолжил дальше.

Спустя 6 лет, в 1859 г., Фон Гильм получил аналитически чистую ацетилсалициловую кислоту (которую он назвал ацетилированной салициловой кислотой) с помощью реакции салициловой кислоты и ацетилхлорида. В 1869 году Шредер, Принцхорн и Краут повторили синтез Герхардта (из салицилата натрия) и Фон Гтльма (из салициловой кислоты) и пришли к выводу, что обе реакции дают одно и то же соединение – ацетилсалициловую кислоту. Они были первыми, кто назначил ему правильную структуру с ацетиловой группой, связанной с фенольным кислородом.

аспиринВ 1897 году химики, работающие в компании Bayer AG, произвели синтетически измененный вариант салицина, полученный из вида лабазника Filipendula ulmaria (таволга), который вызвал меньшее расстройство пищеварения, чем чистая салициловая кислота. Личность ведущего химика в этом проекте является предметом споров. Bayer утверждает, что работа была сделана Феликсом Хоффманном, но еврейский химик Артур Айхенгрун позже утверждал, что он был ведущим исследователем и записи его вклада были уничтожены при нацистском режиме. Новый препарат, официально ацетилсалициловая кислота, был назван аспирином компанией Bayer AG в честь старого ботанического названия таволги, Spiraea ulmaria. К 1899 г. Bayer продавал его по всему миру. Название «аспирин» является производным от «ацетил» и «Spirsäure», старого немецкого названия салициловой кислоты. Популярность аспирина выросла в первой половине 20-го века в связи с его предполагаемой эффективности в результате пандемии гриппа испанка 1918 года. Тем не менее, последние исследования показывают, что высокий коэффициент смертности от гриппа 1918 был частично связан с аспирином, хотя это является весьма спорным и не получило широкого признания. Рентабельность аспирина привела к жесткой конкуренции и распространению брендов и продуктов аспирина, особенно, после того, как в 1917 г. закончился срок действия американский патент, принадлежавшего компании Bayer.

Популярность аспирина снизилась после рыночного выпуска в 1956 г. парацетамола (ацетаминофена) и в 1969 г. ибупрофена. В 1960-х и 1970-х Джон Вейн и другие обнаружили основной механизм воздействия аспирина, а клинические испытания и другие исследования с 1960-х до 1980-х гг. установили эффективность аспирина в качестве препятствующего свертыванию крови агента, который снижает риск заболеваний свертывания. Продажи аспирина значительно возросли в последние десятилетия XX века, и остаются прочными в XXI веке из-за его широкого использования в качестве профилактического лечения для сердечных приступов и инсультов.

Торговая марка

В рамках военных репараций, указанных в 1919 Версальского договора после капитуляции Германии после Первой мировой войны, аспирин (наряду с героином) потерял свой статус зарегистрированного товарного знака во Франции, России, Великобритании и США, где он стал родовым названием. Сегодня аспирин является родовым названием в Австралии, Франции, Индии, Ирландии, Новой Зеландии, Пакистана, Ямайке, Колумбии, Филиппин, Южной Африки, Великобритании и США. Аспирин, с большой буквы «А», остается зарегистрированным товарным знаком компании Bayer в Германии, Канаде, Мексике и более 80 других стран, где товарный знак принадлежит Bayer, используя ацетилсалициловую кислоту на всех рынках, но с использованием разных упаковок и физическых аспектов для каждого.

Ветеринарное использование аспирина

Аспирин иногда используется для облегчения боли или в качестве антикоагулянта в ветеринарной медицине, в первую очередь у собак, а иногда и лошадей, хотя вместо него, как правило, используются новые лекарства с меньшим количеством побочных эффектов.

И собаки, и лошади подвержены развитию желудочно-кишечных побочных эффектов, связанных с салицилатами, но он является удобным средством для лечения артрита у пожилых собак, и несколько обнадеживает в случаях ламинита у лошадей. Обычно он уже не используется для случаев ламинита, так как это может быть контрпродуктивным для лечения.

Аспирин следует использовать у животных только под непосредственным наблюдением ветеринара. В частности, у кошек не хватает глюкуронидных конъюгатов, которые помогают в экскреции аспирина, что делает даже низкие дозы потенциально токсичными.




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".