Окситоцин

Окситоцин представляет собой естественный гормон, который действует в основном на мозг как нейромодулятор. Иногда используют окситоцин для прерывания беременности.

Окситоцин хорошо известен, прежде всего, своей ролью в воспроизведении потомства, в частности во время и после родов. Он вырабатывается в большом количестве после расширения шейки матки и самой матки во время родов, способствует рождению ребенка, а после стимуляции грудных сосков облегчает процесс грудного вскармливания.

В рамках недавних исследований изучалась роль окситоцина в различных состояниях, например - во время оргазма, в общественном признании, парной связи, в состоянии тревоги и материнском поведении. В связи с этим нередко данный гормон называют «гормоном любви». Неспособность вырабатывать окситоцин и неумение человека сопереживать связаны с такими понятиями, как социопатия, психопатия, нарциссизм.

Термин «окситоцин» происходит от греческого ὼκυτοκίνη, ōkytokínē, что означает «быстрое рождение» и появился он после того, как в 1906 году британский фармацевт сэр Генри Халлет Дэйл доказал, что данный гормон способствует сокращениям матки. Еще одно свойство окситоцина, влияющее на выделение молока, было описано в 1910 году учеными Оттом и Скоттом, а в 1911 году – Шафером и Макензи. Содержание в окситоцине девяти аминокислот было выявлено в 1953 году Винсентом дю Виньо, работавшим вместе со своими сотрудниками и Гансом Туппи, а вскоре после этого окситоцин был биохимически синтезирован учеными под руководством Винсента дю Виньо. Окситоцин стал первым полипептидным гормоном, у которого была установлена последовательность, и который был синтезирован. Дю Виньо в своей публикации 1954 года утверждал то, что «полученное соединение, таким образом, представляет собой первый синтез полипептидного гормона».

Содержание

Формы препарата

Возможные неблагоприятные реакции

Синтезирование, хранение и выпуск

Строение окситоцина и его связь с вазопрессином

Окситоцин представляет собой пептид, содержащий девять аминокислот (нонапептид). Его систематическое наименование – цистин-тирозин-изолейцин-глутамин-аспарагин-цистин-пролин-лейцин-глицин-амин (цис-тир-изл-глн-асн-цис-про-лей-гли-NH2 или CYIQNCPLG-NH2). Остатки цистина образуют дисульфидную связь. Молекулярная масса окситоцина составляет 1007 дальтон. Международная единица окситоцина примерно равна 2 мкг чистого пептида.

Биологически активная форма окситоцина, обычно измеряемая по методу RIA и/или HPLC, также известна как октапептид «окситоцин дисульфид» (окисленная форма), однако окситоцин существует и в виде редуцированного дитиолового нонапептида (окситоцеин). Было выдвинуто предположение, что ациклическая редуцированная форма окситоцина может также выступать в качестве ловушки свободных радикалов (отдавая электрон свободному радикалу). Окситоцеин может быть оксидирован назад в окситоцин через редокс-потенциал дегидроаскорбата <---> аскорбата.

Строение окситоцина схоже со строением вазопрессина (цис-тир-фен-глн-асн-цис-про-арг-гли- NH2), который также является нонапептидом с серным мостиком и отличается от окситоцина только двумя аминокислотами. Окситоцин и вазопрессин были выделены и синтезированы Винсентом дю Виньо в 1953 году. За проведенную работу в 1955 году ученый получил Нобелевскую премию в области химии.

Окситоцин и вазопрессин являются единственными известными гормонами, вырабатываемыми у человека задней долей гипофиза и действующими на расстоянии. Однако, нейроны, в которых синтезируется окситоцин, создают и другие пептиды, как например, кортикотропин-высвобождающий гормон или действующий локально динорфин. Крупноклеточные нейроны, синтезирующие окситоцин расположены рядом с крупноклеточными нейронами, секретирующими вазопрессин и схожи во многих аспектах.

Действие окситоцина

Окситоцин обладает периферическим (гормональным) действием, а также оказывает влияние на функции мозга. Действие окситоцина реализуется через определенные окситоциновые рецепторы с высоким сродством. Окситоциновый рецептор представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, нуждающийся в Mg2+ и холестерине. Он принадлежит к рецепторам, сопряженным с G-белком, в группе родопсинов (класс I).

Периферическое (гормональное) действие

Периферическое действие окситоцина в основном происходит через выделение из гипофиза.

Рефлекс выброса молока: у кормящих матерей окситоцин действует на молочные железы, в результате чего молоко «выбрасывается» в субареолярные протоки, откуда оно может выделяться через соски. При сосании ребенком груди окситоцин передается от спинномозгового нерва в гипоталамус. Стимуляция заставляет нейроны, вырабатывающие окситоцин, запустить пусковой импульс прерывистыми всплесками. Данные всплески являются результатом выделения окситоцина из нейросекторных нервных окончаний гипофиза.

Маточное сокращение: необходимый для расширения шейки матки в процессе рождения ребенка окситоцин вызывает сокращения матки на втором и третьем этапе схваток. Выделение окситоцина во время кормления грудью вызывает легкие, но зачастую болезненные сокращения в период первых нескольких недель лактации. Это нужно для послеродового свертывания крови в точке присоединения плаценты в матке. Однако у мышей с «выключенными» генами, лишенных рецепторов окситоцина, репродуктивное поведение и процесс родов оказываются в норме.

Социальное поведение и заживление ран: окситоцин, как полагают, также регулирует воспаление, снижая уровень цитокинов в организме. Таким образом, повышенная выработка окситоцина вследствие положительных социальных взаимодействий способствует заживлению ран. Исследования, проведенные Мараззити и его коллегами, использовали гетеросексуальные пары для проверки данного предположения. В результате было обнаружено, что повышение уровня окситоцина в плазме вследствие положительных социальных взаимодействий было связано со скорейшим заживлением ран. Ученые выдвинули гипотезу о том, что все дело в том, что окситоцин регулирует воспаление и таким образом способствует быстрейшему восстановлению. Данные исследования представили предварительные свидетельства того, что позитивные социальные взаимодействия могут напрямую оказывать влияние на здоровье человека.

Связь между окситоцином и сексуальной реакцией не ясна. По меньшей мере, в двух независимых исследованиях было обнаружено увеличение количества окситоцина в плазме во время оргазма, как у мужчины, так и у женщины. Уровень окситоцина в плазме заметно увеличивается во время мастурбации и остается на более высоком уровне, чем в исходном состоянии, спустя 5 минут после возбуждения. Авторы одного из исследований предположили, что воздействие окситоцина на сократительную способность мышц может способствовать продвижению сперматозоидов к яйцеклетке. В исследовании, направленном на изучение уровня окситоцина в сыворотке крови у женщин до и после сексуальной стимуляции, автор предполагает, что окситоцин играет важную роль в сексуальном возбуждении. Данное исследование показало, что стимуляция половых органов привела к увеличению количества окситоцина сразу после оргазма. В рамках другого исследования было выявлено то, что повышение количества окситоцина во время сексуального возбуждения может быть реакцией на стимуляцию сосков/околососкового кружка, половых органов и/или половых путей. Данное утверждение основано на примерах, наблюдаемых в среде млекопитающих. Мерфи и его сотрудники (1987 г.), изучавшие мужчин, обнаружили, что уровень окситоцина был одинаково повышен на протяжении сексуального возбуждения, без сильных скачков во время оргазма. В результате недавних исследований мужчин выяснилось, что повышение количества окситоцина в плазме происходит сразу после оргазма, но только в части всей выборки, не дотягивающей до статистической значимости. Авторы отметили, что эти изменения «могут просто отражать сократительные свойства на репродуктивные ткани».

Окситоцин вызывает чувство удовлетворения, спокойствия и защищенности, а также снижает ощущение тревоги. Многие исследования подтвердили связь между выработкой окситоцина и человеческими взаимоотношениями и то, что уровень гормона повышается при доверительном отношении и снижается при возникновении чувства страха. В одном из исследований подтверждается положительная корреляция между количеством окситоцина в плазме и уровнем беспокойства у влюбленных взрослых людей. В связи с этим окситоцин может играть важную роль в подавлении тех отделов мозга, которые отвечают за контроль над поведением, чувством страха и беспокойства и таким образом может способствовать наступлению оргазма.

Благодаря сходству с вазопрессином окситоцин может незначительно снижать выделение мочи. У некоторых видов животных окситоцин способен стимулировать выделение натрия из почек (натрийурез), а у людей большое количество окситоцина может привести к гипонатриемии.

Окситоцин и рецепторы окситоцина также обнаруживаются в самом сердце у некоторых грызунов, и данный гормон может играть определенную роль в эмбриональном развитии сердца, ускоряя процесс дифференциации кардиомиоцита. Однако отсутствие окситоцина либо его рецепторов у подопытных мышей не приводит к сердечной недостаточности.

Изменение деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы: при определенных обстоятельствах окситоцин косвенным образом препятствует выработке кортизола и адренокортикотропного гормона. В подобных ситуациях окситоцин может рассматриваться в качестве средства, блокирующего вазопрессин.

Аутизм: окситацин может стать эффективным средством для лечения и улучшения социального поведения людей, больных аутизмом. Лечение окситоцином также приводит к стабилизации эмоционального поведения у взрослых, страдающих аутизмом. В двух исследованиях среди взрослых, проведенных в 2003 и 2007 годах, было обнаружено, что окситоцин способствовал снижению патологически цикличных действий и улучшению интерпретаций эмоций. Позже было выявлено, что интраназальное применение окситоцина способствует распознаванию эмоций у детей в возрасте 12 лет с диагнозом расстройства аутистического спектра. Также окситоцин рассматривают в контексте аутизма с той точки зрения, что аутизм связан с делецией гена, содержащего ген рецептора окситоцина. Исследования с участием кавказских, финских и китайских семей представляют подтверждения теории о связи гена рецептора окситоцина и аутизма. Аутизм также может быть связан с нарушением метилирования гена рецептора окситоцина. После интраназального лечения окситоцином аутистические пациенты демонстрировали улучшенное социальное поведение. В то время как уже осуществленные исследования подают определенные надежды, необходимо проведение дальнейших клинических испытаний окситоцина для выяснения его преимуществ и возможных побочных эффектов при лечении аутизма. По этой причине ученые не рекомендуют использование окситоцина в качестве средства для лечения аутизма до тех пор, пока не будут проведены необходимые клинические исследования.

Увеличение доверия и снижение чувства страха: в процессе игры, основанной на риске, участники эксперимента, которым интраназально был введен окситоцин, демонстрировали «наивысший уровень доверия» в два раза чаще, чем представители контрольной группы. У испытуемых, которым было сказано, что они взаимодействовали с компьютером, не наблюдалась подобная реакция, из чего следует, что окситоцин не просто влиял на уклонение от риска. Введенный интраназально окситоцин также снижал чувство страха, вероятно, путем ингибирования миндалевидной железы (которая ответственна за реакции, связанные со страхом). На самом деле исследования, проведенные на грызунах, показали, что окситоцин может эффективно подавлять страх. Некоторые исследователи утверждают, что окситоцин обладает общим воздействием на все социальные эмоции, поскольку после интраназального введения окситоцина усиливаются также чувства зависти и злорадства.

Выражение щедрости вследствие повышения эмпатии во время выбора социальной перспективы: в процессе эксперимента, основанного на нейроэкономике, у испытуемых, которым был интраназально введен окситоцин, до 80% увеличилось проявление щедрости во время игры «Ультиматум», но не было замечено никаких изменений во время игры «Диктатор», с помощью которой измеряется альтруизм. Игра «Диктатор не требует выбора социальной перспективы, однако исследователи в своем эксперименте в рамках игры «Ультиматум» открыто склоняли испытуемых к выбору перспективы, не определяя для участников роли, которые они должны сыграть. Были подняты серьезные методологические вопросы, связанные с ролью окситоцина в возникновении чувства доверия и щедрости.

Когнитивная функция: некоторые функции обучения и памяти под воздействием окситоцина ослабевают. Кроме того, систематический прием окситоцина может ухудшить процесс поиска в памяти той или иной информации. Интересно, что окситоцин представляется пригодным для облегчения изучения и запоминания информации именно бытового плана. Здоровые мужчины, принимавшие окситоцин интраназально, демонстрировали определенные успехи в запоминании лиц, в особенности выражавших положительные эмоции. Также улучшились их способности распознавания в большей степени положительных социальных сигналов, чем угрожающих. Улучшились и способности распознавания страха.

После принятия окситоцина интраназально у здоровых мужчин развилась способность психологически поставить себя на место другого человека. Вероятнее всего, это связано с воздействием окситоцина на повышение сосредоточенности взгляда. Существует определенная дискуссия на предмет того, какие аспекты эмпатии окситоцин способен изменять – когнитивные или эмоциональные.

Воздействие на мозг

Окситоцин, вырабатываемый в гипофизе, не может повторно попасть в мозг из-за гематоэнцефалического барьера. Считается, что вместо этого, влияние окситоцина на поведение способствует избавлению от тех нейронов окситоцина, которые отличаются от проецируемых в гипофиз. Рецепторы окситоцина выражены нейронами в разных отделах головного и спинного мозга, включая миндалевидную железу, вентромедиальный гипоталамус, мембрану, прилежащее ядро мозга и стволовую часть мозга.

Сексуальное возбуждение: окситоцин, введенный в спинномозговую жидкость крыс, вызывает у них спонтанную эрекцию. Прием средств, нейтрализующих рецептор окситоцина, может предотвратить бесконтактную эрекцию, которая является признаком сексуального возбуждения. В результате исследований, во время которых самкам крыс вводились препараты, нейтрализующие выработку окситоцина, выяснилось, что окситоцин способствует поведению лордоза (изгиб позвоночника вперед), указывающему на повышение половой восприимчивости.

Связи: у степных полёвок окситоцин, выбрасываемый в мозг самки во время половой активности, необходим для формирования моногамной парной связи с сексуальным партнером. Подобный эффект у мужских особей вызывает вазопрессин. Окситоцин играет важную роль в социальном поведении многих биологических видов, вероятно схожее влияние он оказывает и на человеческий организм. В исследованиях 2003 года было выявлено, что и у людей, и у собак уровень окситоцина в крови увеличивался спустя 5 – 24 минут после взаимных ласк. Возможно, это способствует установлению эмоциональной связи между людьми и собаками.

Материнское поведение: у самок крыс, которым после родов был введен препарат, нейтрализующий действие окситоцина, не проявилось типичного материнского поведения. В противоположность, не рожавшая самка овцы демонстрирует материнское поведение по отношению к чужим ягнятам под воздействием введенного в спинномозговую жидкость окситоцина. Окситоцин участвует в стимуляции материнского поведения, а не его поддержании. К примеру, его уровень становится выше после общения матерей с чужими, а не своими детьми.

Взаимодействие с лекарственными препаратами: согласно некоторым исследованиям среди животных окситоцин препятствует развитию переносимости различных наркотических средств (опиатов, кокаина, алкоголя), а также снижает симптомы абстинентного синдрома. Препарат MDMA (экстази) может усилить чувство влюбленности, эмпатии и родства с другими людьми посредством стимуляции выработки окситоцина через активизацию серотонинового рецептора 5-HT1A. Транквилизатор «Буспар» (буспирон) также отчасти или полностью производит подобное воздействие на серотониновый рецептор 5-HT1A, который в свою очередь способствует выработке окситоцина.

Подготовка нейронов нервной системы плода перед родами: проходя через плаценту, окситоцин у матерей достигает мозга плода и вызывает изменение действий нейротрансмиттера GABA от возбуждения до торможения кортикальных нейронов плода. Это затормаживает функционирования мозга плода на период родов и снижает его уязвимость для гипоксических повреждений.

Романтические привязанности: согласно некоторым исследованиям высокий уровень окситоцина в плазме связан с чувством романтической привязанности. К примеру, если пара на протяжении долгого периода разделена, то из-за нехватки физической привязанности может усиливаться чувство тоски. С помощью окситоцина пары могут уменьшить ощущение тревоги при длительных расставаниях.

Формы препарата

Синтетический окситоцин продается в виде запатентованного лекарственного средства под такими торговыми марками, как Питоцин (Pitocin) и Синтоцинон (Syntocinon), а также в виде лекарства общего типа - окситоцин. Окситоцин разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его следует принимать в виде инъекций или назальных спреев. Период попадания окситоцина в кровь составляет около трех минут, а при вводе внутривенно попадает в мозг, но в незначительных количествах вследствие наличия гематоэнцефалического барьера. В результате исследований на макак-резусах доказано, что окситоцин, введенный посредством назального спрея, не попадает в мозг. Назальные спреи окситоцина используются для стимулирования грудного вскармливания, однако эффективность данного подхода сомнительна.

Введение аналогов окситоцина используется для стимуляции родов или поддержки родов при возникновении трудностей рождения. Окситоцин широко заменил эргометрин как основное средство для повышения тонуса матки при остром послеродовом кровотечении. Окситоцин также используется в ветеринарии для облегчения родов и стимулирования молокоотдачи. Токолическое вещество атозибан (Трактоцил) нейтрализует действие окситоцина. Во многих странах данный препарат используется для предотвращения преждевременных родов на сроке беременности от 24 до 33 недель. У него меньше вероятность возникновения побочных эффектов, чем у других средств, применяемых в данных целях ранее (ритодрин, сальбутомол или тербуталин).

Вызывающее доверие свойство окситоцина могло бы помочь тем, кто страдает социальными фобиями или аффективными расстройствами, но существует риск злоупотребления им в целях мошенничества или военного применения.

Возможные неблагоприятные реакции

Окситоцин относительно безопасен, если принимается в рекомендованных врачом дозах. Побочные эффекты возникают не часто. Среди известных побочных эффектов:

Субарахноидальное кровоизлияние;
Учащенный сердечный ритм;
Пониженное кровяное давление;
Сердечная аритмия и желудочковая экстрасистола;
Нарушение маточного кровообращения;
Тазовая гематома;
Афибриногенемия, способная привести к кровоизлиянию и летальному исходу;
Анафилактическая реакция;
Тошнота и рвота;

Известно, что чрезмерные дозы либо слишком долгий прием (в течение 24 часов и более) приводит к маточным сокращениям, маточным разрывам, послеродовым кровотечениям и водной интоксикации, иногда со смертельным исходом.

Повышенная подвижность матки приводит к следующим осложнениям в развитии плода/ новорожденного:

Ослабленный сердечный ритм или замедление частоты сердечного ритма;
Аритмия сердца;
Повреждение головного мозга;
Судороги;
Смерть;

Кроме того, использование питоцина матерью связывается с возникновением желтухи новорожденных, ретинальным кровообращением и снижением результата тестирования по шкале Алгар, проводимого на первой – пятой минуте после рождения.

Синтезирование, хранение и выпуск

Пептид окситоцина синтезируется в виде неактивного белка-предшественника из гена OXT. Данный белок-предшественник также включает белок носитель окситоцина – нейрофизин I. Неактивный белок-предшественник постепенно гидролизируется в более мелкие элементы (одним из которых является нейрофизин I) посредством ферментов. Последний гидролиз, в ходе которого высвобождаются активные нонапептиды окситоцина, катализируется ферментом PAM (пептидилглицин альфа-амидирующая монооксигеназа).

Активность ферментной системы PAM зависит от витамина C (аскорбата), который является необходимым кофактором. Было выявлено, что сам по себе аскорбат натрия стимулирует выработку окситоцина из ткани яичников в зависимости от получаемой дозы. Во многих схожих тканях (к примеру, в яичниках, яичках, глазах, надпочечниках, плаценте, вилочковой железе, поджелудочной железе), где обнаруживается фермент РАМ (и окситоцин), также содержится высокая концентрация витамина C.

В пределах нервной системы

В гипоталамусе окситоцин создается в крупноклеточных нейросекреторных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядра и аккумулируется в тельце Херринга в терминалях аксона в задней доле гипофиза. Затем из задней доли гипофиза (нейрогипофиза) он поступает в кровь. У данных аксонов есть коллатерали, которые раздражают рецепторы окситоцина в прилежащем ядре. Считается, что периферические гормональные и поведенческие воздействия окситоцина на мозг координируются посредством его выработки через эти коллатерали. Окситоцин также вырабатывается некоторыми нейронами в паравентрикулярном ядре, которое проецируется на остальные части головного и спинного мозга. В зависимости от вида клетки окситоцина с экспрессией рецептора размещаются в разных зонах, включая миндалевидную железу и опорное ядро краевой полоски мозга.

В гипофизе окситоцин содержится в больших, плотных пузырьках, где он связывается с нейрофизином I. Нейрофизин представляет собой большой фрагмент пептида большей молекулы белка-предшественника, из чего получают окситоцин путем ферментативного расщепления.

Выделение окситоцина из нейросекреторных нервных окончаний регулируется электрической активностью клеток окситоцина в гипоталамусе. Данные клетки генерируют потенциал действия, который передает аксоны нервным окончаниям в гипофизе. В окончаниях содержится большое количество содержащих окситоцин пузырьков, которые высвобождаются путем экзоцитоза, когда нервные окончания деполяризованы.

Вне нервной системы

Вне мозга клетки, содержащие окситоцин, были обнаружены в нескольких различных тканях и органах, включая желтое тело, интерстициальные клетки Лейдига, сетчатку глаза, мозговое вещество надпочечников, плаценту, вилочковую железу и поджелудочную железу. Обнаружение значительного количества этого классически «нейрогипофизарного» гормона за пределами центральной нервной системы вызывает множество вопросов относительно его вероятной значимости для данных тканей и органов.

У женщин

Окситоцин синтезируется желтым телом некоторых видов, в том числе жвачных животных и приматов. Вместе с эстрогенами он участвует в стимулировании эндометриального синтеза простагландина F2α , что вызывает регрессию желтого тела.

У мужчин

Клетки Лейдига у некоторых видов также обладают биосинтетическим механизмом для производства тестикулярного окситоцина с самого начала, к примеру у крыс (которые могут эндогенно синтезировать витамин С) и морских свинок, которые подобно людям нуждаются в экзогенном источнике витамина С (аскорбат).

Полиморфизм рецептора окситоцина

Рецептор окситоцина у человека имеет несколько разновидностей гена (аллелей), которые отличаются своей эффективностью. Гомозиготная особь по аллелю «G» в сравнении с носителем аллеля «А» демонстрирует более высокую степень сопереживания и низкую реакцию на стресс, а также более редкие случаи аутизма и скудные навыки воспитания.

Эволюция

Фактически у всех позвоночных есть нонапептидный гормон, похожий на окситоцин, который поддерживает репродуктивные функции, а также подобный вазопрессину нонапептидный гормон, участвующий в регуляции воды в организме. Два гена обычно располагаются близко друг к другу (менее 15,000 баз) на той же хромосоме, а ориентация у них разная (хотя, у рыбы фуга гомологи располагаются далеко друг от друга, а направления их транскрипции совпадают).

Два данных гена, как полагают, стали результатом дупликации гена. Предковый ген насчитывает около 500 миллионов лет и обнаруживается у позвоночных животных группы круглоротых (класс бесчелюстных).