Побочные эффекты сердечно-сосудистых препаратов

Высокая распространенность ССЗ может свидетельствовать о том, что применяемые препараты назначают крайне широко, на длительный срок и их использование сопровождается высоким риском развития нежелательных эффектов. Главная причина возникновения абсолютного большинства неблагоприятных воздействий, относящихся к использованию сердечно-сосудистых средств, состоит не в том, что они опасны, а скорее в том, что к рутинному применению допущены лишь некоторые из них.

За прошедшие десять лет такие ЛС, как гамотеролр (p - адреномиметик), мибефрадил (блокатор медленных кальциевых каналов), флосекинанр (вазодилататор), церивастатин (статин), ксимелаготранр (антикоагулянт) и римонобантр (агонист коннабиноидной системы) лишились лицензии или были исключены из использования в связи с токсичностью. Для других препаратов, таких как сибутрамин (антагонист рецептора 5HT), по соображениям безопасности были изменены инструкции к применению.

Наиболее распространены побочные действия первого типа - последствия механизма действия препарата (например, бронхиальная астма, усиленная применением р - адреноблокаторов). Побочные эффекты второго типа не связаны с механизмом действия препарата, поэтому непредсказуемы, часто довольно серьезны, но редки. Ко времени поступления на рынок новый препарат обычно испытывают на 5 тыс. добровольцах. Если серьезные неблагоприятные воздействия встречаются с частотой одно на 5 тыс. или реже, то маловероятно, что они возникнут до тех пор, пока препарат не станет широкодоступным. Побочные эффекты второго типа можно обнаружить лишь при наблюдении после начала продажи ЛС, что служит компонентом оценки любого нового препарата. Национальная комиссия регулирования лекарственных средств европейских стран разработала систему контроля над побочными эффектами лекарственных препаратов с глобальной координацией через Всемирную организацию здравоохранения (Межведомственный центр международного лекарственного мониторинга - Collaborating Centre for International Drug Monitoring, http://www.who - umc.org). Примером действенности этой системы среди сердечно-сосудистых препаратов служит изъятие энкаинида и флосекинина (высокая смертность), мибефрадила (множественные взаимодействия с другими ЛС) и терфенадина° (фатальные сердечные аритмии).

Следует отметить, что серьезные, но непредсказуемые побочные эффекты могут возникать только у одного конкретного представителя класса ЛС, имеющих одну точку приложения. Один из примеров - практолол - p - адреноблокатор, изъятый из применения в связи с высоким риском развития ретроперитонеального фиброза. Это осложнение не было обнаружено у других представителей данного класса препаратов. Позднее в связи с неприемлемо высоким риском развития рабдомиолиза по сравнению с другими статинами было прекращено использование церивастатина. Ограниченная информация о безопасности препарата во время лицензирования остается убедительной причиной от применения новых ЛС того же класса до возникновения необходимости в них.

Влияние некардиологических препаратов на сердечно-сосудистую систему

По последним данным, сердечно-сосудистая токсичность рофекоксиба (нестероидное противовоспалительное средство) привела к его временному изъятию из продажи и решению вопроса о применении других ингибиторов ЦОГ2. Нестероидные противовоспалительные средства - не первые препараты, не предназначенные для лечения ССЗ, способствующие увеличению риска поражения сердечно-сосудистой системы. В 1997 г. после получения данных о неблагоприятном влиянии на сердечно-сосудистую систему были изъяты из продажи фенфлурамин и дексфенфлурамин (аноректические средства для лечения избыточной массы тела). В 1998 г. в связи с риском развития фатальных аритмий было прекращено применение терфенадина (антигистаминное средство). Была показана его связь с системой ингибиторов цитохрома p450. Два года спустя после сообщений о случаях сердечной аритмии и смерти был изъят из продажи цизапридагонист рецептора серотонина 5 - HT4 для лечения гастроэзофагеального рефлюкса).

Благоприятное влияние на другие системы органов может быть ассоциировано с нежелательным воздействием на сердечно-сосудистую систему. Такое направление, как изучение влияния несердечно - сосудистых ЛС на сердце, не является ведущим, поэтому соотношение между сердечно-сосудистым риском и пользой не может быть определено. В пределах существующих регуляторных алгоритмов нелегко обнаружить недостатки препаратов на долицензионном этапе, что создает барьеры к обнаружению относительно необычных побочных эффектов.

Существующие законы запрещают регулирующим агентствам вести исследования по безопасности препаратов на этапе постлицензирования. Таким образом, необходимы новые подходы к регистрации сердечно-сосудистых эффектов новых фармакологических средств, не направленных на лечение ССЗ. С целью предсказания сердечно-сосудистого риска можно использовать суррогаты. Американское управление по контролю над продуктами и ЛС (FDA) и Европейское агентство ЛС (EMEA) во время разработки ЛС требуют измерения интервала Q - T.

Это связано с тем, что существенное увеличение указанного интервала считают предиктором смертельной аритмии. Международная конференция гармонизации (документы E14 и S7B) подчеркивает необходимость определения интервала Q - T во время проведения доклинического и клинического этапов тестирования для оценки состояния сердечно-сосудистой системы в условиях in vivo в дополнение к проведению ЭКГ и его оценкой in vitro. Оценка также должна включать специализированное исследование состояния реполяризации миокарда. Выводы относительно неблагоприятных эффектов можно сделать только при изучении полученной информации и клинических данных.

Неточность может быть минимизирована только при применении фармакогеномики и других новейших технологий. Тем не менее в настоящее время необходимо повысить эффективность определения сердечного риска. Это возможно только с помощью увеличения числа пациентов и продолжительности исследования на стадиях пре - и постлицензирования до значений, позволяющих с уверенностью говорить об отсутствии поражения сердечно-сосудистой системы. Механизмы достижения этой цели вполне доступны.

Кардиотоксические препараты

Сердце - мишень неблагоприятного воздействия многих препаратов. Потенциальные кардиотоксические агенты наиболее ярко представлены среди ЛС, применяемых для лечения рака. Поскольку выживаемость больных раком продолжает увеличиваться, кардиологи все чаще сталкиваются с сердечно-сосудистыми нарушениями, связанными с лекарственной кардиотоксичностью.

Наиболее частые сердечно-сосудистые осложнения при применении антрациклинов и родственных им препаратов (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и митоксантрон)- СН, дисфункция ЛЖ и, очень редко, потенциально фатальный миокардиальноперикардиальный синдром. Риск развития СН увеличивается с ростом кумулятивной дозы и возраста, после грудной радиотерапии или при ССЗ в анамнезе. Непрерывная инфузия или параллельное назначение дексразоксана могут уменьшить риск возникновения СН. Перед назначением любого потенциально кардиотоксичного препарата требуется базовая оценка функции ЛЖ по данным ЭхоКГ. Доклиническая стадия ССЗ может служить противопоказанием к назначению антрациклинов, поэтому после достижения совокупной дозы 360 мг/м2 вплоть до завершения лечения и после него ЭхоКГ следует выполнять повторно. На сегодняшний день не существует стандартных подходов к частоте проведения ЭхоКГ или долгосрочному наблюдению. Острую кардиотоксичность (неспецифические изменения ЭКГ и аритмия) регистрируют редко и обычно считают клинически незначимой.

• Алкилирующие агенты (например, циклофосфамид) могут вызывать миокардит и остановку сердца. Риск увеличивается с ростом совокупной дозы и после проведения грудной радиотерапии или назначения антрациклинов. Острая кардиотоксичность проходит преимущественно спустя 110 дней после лечения. Есть сообщения о редких случаях развития геморрагического миокардита.
• Среди моноклональных антител трастузумаб может вызвать остановку сердца и дисфункцию ЛЖ (особенно при сочетании с антрациклинами, циклофосфамидом или паклитакселом). Начальную и последующую оценку функции ЛЖ рекомендовано проводить во время и после лечения. Оптимальный подход к долгосрочному наблюдению не разработан. Ритуксимаб может вызвать острую гипотензию, сосудистый отек или аритмию.
• Интерлейкины могут вызвать гипотензию, связанную с повышением проницаемости сосудов, и преходящую дисфункцию ЛЖ (во время введения). Пациенты, получающие ритуксимаб или интерлейкины, с целью контроля гемодинамики должны подвергаться клиническому мониторингу.
• Антиметаболиты капецитабин и фторурацил могут вызвать ишемию, связанную, вероятно, с сосудистым спазмом или тромбозом (особенно у пациентов с ССЗ в анамнезе). Во время лечения рекомендовано проведение клинического и телеметрического контроля. Цитарабин может вызвать перикардит и, реже, СН.
• Алкалоиды барвинка также могут вызывать ишемию, поэтому требуется наблюдение за состоянием пациентов. Больные с ССЗ могут нуждаться в дополнительном антиангинальном лечении. Паклитаксел может вызывать гипотензию или аритмию, развивающуюся по механизму гиперчувствительности (наджелудочковые или желудочковые тахиаритмии, АВ - блок).
• Ингибиторы тирозинкиназы - синутинибр и иматиниб - также вызывают остановку сердца и дисфункцию ЛЖ, в связи с чем необходим постоянный мониторинг за состоянием пациентов. Риск развития СН практически исчезает после прекращения лечения.