Влияние нейролептиков на психическую сферу характеризуется своеобразным успокаивающим действием, сопровождающимся уменьшением реакции на внешние раздражители, ослаблением аффективной напряженности с подавлением чувства страха, агрессивности и редукцией психомоторного возбуждения. Их главной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, психические автоматизмы и другие продуктивные психопатологические расстройства при острых и хронических психозах и в первую очередь при шизофрении. Воздействуя на отдельные психопатологические симптомы, нейролептики одновременно оказываютвлияние и на психоз в целом, приводя сначала к приостановке его развития, а затем к постепенной редукции или быстрому обрыву. Таким образом, нейролептики обладают как избирательным, так и общим антипсихотическим действием [Авруцкий Г.Я., 1964; Смулевич А.Б. и др., 1964].
Продолжение ниже ⇓
Характер действия нейролептиков зависит от уровня применяемых дозировок. При низких дозах чаще наблюдается преобладание стимулирующего эффекта, особенно у нейролептиков пиперазиновых производных фенотиазина и бутирофенонов. При увеличении дозы усиливается затормаживающее, собственно нейролептическое действие по J. Dalay, P. Deniker (1961).
Некоторым нейролептикам, применяемым в малых дозах (сонапаксу, френолону, эглонилу, флупентиксолу, карбидину и тералену) присущи антидепрессивные свойства. Для большинства нейролептиков характерно каталептогенное действие. Некоторые препараты этого класса, например, терален, обладают выраженными антигистаминными свойствами. Противорвотная активность нейролептиков (производные фенотиазаина, бутирофеноны и др.) связана с их избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга.
Показания к назначению нейролептиков определяются профилем их психотропной активности. Основными показаниями являются острые и хронические психозы (главным образом в рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства), с бредом, галлюцинациями, психическими автоматизмами, кататоническими расстройствами, состояния психомоторного возбуждения, включая и маниакальные. Больным шизофренией нейролептики назначаются как для подавления продуктивной симптоматики, так и в качестве поддерживающей терапии, направленной на сдерживание прогредиентности процесса, профилактику обострений и коррекцию негативных расстройств. Нейролептики со средним действием (по P. Deniker, D. Ginestet, 1975), такие как сонапакс, неулептил, терален используются в лечении невротических, неврозоподобных, аффективных и психопатоподобных расстройств. Ряд препаратов с седативным действием (хлорпротиксен, лепонекс, пропазин, терален, сонапакс) назначаются при расстройствах сна.
Нейролептики с атипичными свойствами: тиапридал, клозапин (лепонекс) используются при лечении больных «поздними» дискинезиями - тяжелом осложнении нейролептической терапии.
Нейролептик с кратковременным действием, но сильным эффектом — дроперидол используется в анестезиологической практике при нейролептанальгезии. Аминазин, этаперазин, дроперидол в сочетании с амйтриптилином и диазепамом применяются при каузальгияеском и таламическом синдроме [Чазов Е.И., 1988].
Нейролептики противопоказаны при наркотической и алкогольной интоксикации, при любых видах сопора и комы, при тяжелых заболеваниях печени и почек, нарушениях функции органов кроветворения, сердечно-сосудистой и легочной недостаточности, прогрессирующих системных заболеваниях головного и спинного мозга, острых лихорадочных состояниях. Нейролептики с холинолитической активностью противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы.
Нейрохимические механизмы действия нейролептиков обуловлены их влиянием на нейромедиаторные процессы в ЦНС. В основном «мишенью» для большинства нейролептиков являются дофаминовые рецепторы. Идентифицировано до пяти подтипов дофаминовых рецепторов. Нейролептики преимущественно оказывают воздействие на 02-рецепторы. Атипичный нейролептик клозапин (лепонекс), который обладая антипсихотическим действием не вызывает характерные для нейролептиков экстрапирамидные расстройства, воздействует преимущественно на D4-peцепторы и 5НТ1 и 5НТ2 (5hydroxytryptamine) серотониновые рецепторы [Meltzer Н., 1989; Canton Н. et al., 1990]. У типичного нейролептика галоперидола сродство к 5НТ рецепторам значительно ниже. Развитие побочных экстрапирамидных эффектов, вызываемых нейролептиками, связано с блокадой 02-рецепторов в подкорковых образованиях мозга (черной субстанции, полосатом теле, в бугорной, межлимбической и мезокортикальных областях). Поэтому представляется перспективным поиск препаратов избирательно воздействующих на те мозговые структуры, влияние на которые приводит к положительному терапевтическому действию, но не вызывает развития побочных эффектов.
С влиянием на центральные дофаминовые рецепторы связано развитие эндокринных нарушений, вызываемых нейролептиками. Блокада дофаминовых рецепторов в гипофизе приводит к усилению секреции пролактина. Воздействие на гипоталамус тормозит секрецию кортикотропного и соматотропного гормонов.
Действие нейролептиков на дофаминовую передачу в ЦНС зависит от применяемой дозы. В низких дозах нейролептики, фиксируясь на пресинаптических рецепторах, ингибируют дофаминовый выброс, что приводит к эффекту дофаминергической стимуляции и ускорению дофаминергической передачи. Клинически это проявляется стимулирующим растормаживающим действием. В высоких дозах они вызывают блокаду дофаминовых рецепторов, оказывая затормаживающий и антипсихотический эффект [Puech A. et al., 1980]. Лечение низкими дозами нейролептиков особенно поливалентного и растормаживающего действия рекомендуется при так называемом дефицитарном-гиподофаминергическом варианте шизофрении [Andreasen N., 1985].
Имеется гипотеза существования двух типов шизофрении - позитивной-гипердофаминергической (тип 1) и дефицитарной гиподофаминергической (тип 2). Каждый из выделенных типов шизофрении характеризуется особенностями клинических проявлений, морфологическими и патофизиологическими признаками и разными подходами к терапии [Andreasen N., 1985; Crow Т., 1980]. Согласно гипотезе К. Davis и соавт. (1991) течение шизофрении может характеризоваться одновременно снижением дофаминергичской активности в префронтальной зоне и повышением дофаминергической активности в мезолимбической зоне. Первое приводит к развитию дефицитарной симптоматики, второе - является причиной продуктивных расстройств.
Помимо воздействия нейролептиков на дофаминовую систему накопилось много данных об их влиянии на адренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические и другие нейромедиаторные процессы, включая и влияние на нейропептидные системны мозга. Предполагается, что с угнетением норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) связано специфическое седативное действие нейролептических средств, а также наблюдаемые при их применении гипотензивные эффекты. В последние годы важное значение в механизмах нейрохимического действия нейролептиков отводится их способности избирательно воздействовать на 5НТ-серотониновые рецепторы. В ЦНС было выделено три основных типа 5НТ-серотониновых рецепторов, которые обозначаются как 5НТ1, 5НТ2 и 5НТЗ. Наиболее важное значение в патогенезе шизофрении отводится 5НТ2 и 5НТ1-серотониновьш рецепторам и их взаимодействию с дофаминовыми рецепторами [Кан Р.С., Ван Прааг Х.М., 1996; Kelland М., 1990; Tork I., 1990].
Были синтезированы ряд новых нейролептиков с атипичными свойствами (рисперидон, оланзепин, зотепин, сероквел) которые одновременно с D2- и 04-дофаминовыми рецепторами блокируют и 5НТ2-серотониновые рецепторы. Эти препараты обладают рядом свойств, отличающих их от других нейролептиков. Они не вызывают выраженных экстрапирамидных расстройств и оказывают наряду с антипсихотическим действием, эффективное влияние на негативную симптоматику (аутизм, нарушения мышления, апато-абулические расстройства с падением энергетического потенциала) у больных шизофренией. Необходимо отметить, что взаимоотношениям между блокадой серотониновых и дофаминовых рецепторов отводится важная роль в механизме действия атипичных нейролептиков, лежащих в основе антидефицитарного эффекта [Meltzer Н., 1989]. Установлено, что блокада 5НТ2-серотониновых рецепторов повышает концентрацию дофамина в нигростриальной системе и тем самым уменьшает выраженность экстрапирамидных эффектов, вызываемых нейролептиками.
Нейролептические средства объединяют препараты разных химических групп, обладающих рядом характерных общих клинических свойств или признаков. При этом у одних препаратов более выражены седативный или активирующий эффекты, у других - общее или избирательное антипсихотическое действие. Исходя из этого существуют классификации нейролептических средств, основанные как на их химической структуре, так и на клиническом действии.
В зависимости от химического строения различают нейролептики алифатические, пиперазиновые и пиперидиновые производные фенотиазина, производные бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, дибензодиазепина, тиоксантена, замещенные бензамиды и нейролептики других химических групп.
В соответствии с клинической классификацией P. Deniker и D. Ginestet (1975), наиболее распространенной в Европе, все нейролептические препараты можно разделить на 4 подгруппы:
-
нейролептики седативного действия;
-
нейролептики со сред
ним действием и умеренной антипсихотической и седативной активностью;
-
поливалентные нейролептики широкого спектра действия с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием;
-
растормаживающие (дезингибирующие) нейролептики.
К нейролептикам седативного действия относятся аминазин, тизерцин, резерпин, локсапин, клотиапин; к нейролептикам со средним действием - неулептил, сонапакс; к поливалентным нейролептикам - галоперидол, пипортил, межептил, модитен; к растормаживающим нейролептикам - триседил, этаперазин, трифтазин, эглонил, празинил. Этот список может быть дополнен новыми препаратами в соответствии с их клиническими характеристиками. В зависимости от клинических свойств и химического строения меняется и характер вызываемых препаратами побочных эффектов - от преобладающих соматовегетативных до экстрапирамидных гиперкинетических.
В США широкое распространение получила концепция «хлорпромазинового эквивалента», согласно которой все нейролептические препараты рассматриваются как сравнимые между собой и отличающиеся только по уровню дозировки. Разные нейролептики при достижении определенной дозировки, соотнесенной с понятием «хлорпромазинового эквивалента» согласно этой концепции должны давать сходный клинический эффект. В отличие от классификации P. Deniker и D. Ginestet эта концепция игнорирует индивидуальные фармакологические свойства нейролептиков, отрицая целесообразность назначения сразу нескольких препаратов с разными клиническими характеристиками.
Пролонгированный эффект нейролептиков может быть обусловлен тремя разными механизмами:
-
Замедление высвобождения из тканевого депо в результате замедленного гидролиза при соединении действующего вещества с карбоновыми кислотами (энантановой, декановой, пальмитиновой, ундициленовой). К числу таких препаратов продленного действия относятся - трилафон-депо (перфеназин-энантан), модитен-депо (фторфеназин-деканоат), галоперидол-депо (галоперидол-деканоат), клопиксол-деканоат, флюпентиксол-деканоат, пипортил L4 (пипотиазина-пальмитат). Длительность действия препарата зависит от того, с какой карбоновой кислотой соединено действующее вещество. Продолжительность действия соединений с энантановой кислотой (энантан) - 10-14 сут, декановой (деканоат) - 16-25 сут, с пальмитиновой (пальмитат) - 25-28 сут (цит. по Г. Я. Авруцкому, А. А. Недуве, 1988). Пролонгированные препараты этого типа назначаются только внутримышечно.
-
Замедление метаболизма (распада) препаратов. К таким нейролептикам относятся семап (пенфлюридол), и орап (пимозид). Эти препараты назначаются внутрь. Длительность действия семапа - 7 дней, орапа — 1 сут.
-
Замедление всасывания препаратов в результате создания специального микрокристалического депо (имап) или специальных капсул (меллерил-ретард). Препараты назначаются внутрь. Длительность действия имапа 7 дней, меллерила-ретарда — 1 сут.
Применение пролонгированных нейролептиков дает множество преимуществ, главным из которых являются: удобство для больных, облегчение наблюдения в процессе терапии, возможность создания стабильной концентрации препарата в крови, более низкая суммарная доза препарата.
Недостатком применения пролонгированных нейролептиков является невозможность повлиять на лечение в период между двумя назначениями препарата в случае развития побочных эффектов и осложнении. Хорошо известно, что лечение нейролептиками может сопровождаться развитием тяжелых побочных эффектов и соматических осложнений, одним из которых является злокачественный нейролептический синдром. Это осложнение протекает значительно тяжелее и длится дольше, если развивается на фоне лечения нейролептиками продленного действия [Caroff S., 1980].
С особой осторожностью следует применять нейролептики продленного действия у больных с явлениями резидуальной, церебральной, органической недостаточности и у пожилых людей, у которых риск появления побочных эффектов в процессе психофармакотерапии максимально высок. Препараты продленного действия следует назначать с минимальных доз после установления хорошей переносимости непролонгированных форм нейролептиков производными которых они являются. Следует иметь в виду, что нейролептики продленного дейстрия (например модитен-депо) могут вызывать более выраженные экстрапирамидные побочные эффекты чем их непролонгированные аналоги [Смулевич А. Б. 1983].
© Авторы и рецензенты:
редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.