Пользовательский поиск

Меланома – симптомы, стадии, лечение

Меланома (от греч. μέλας - «темный») – это тип рака кожи, который образуется из меланоцитов (клетки кожи, содержащие пигмент).

Продолжение ниже

Меланома кожи - лечение и диагностика рака и метастазов

Меланома кожи – это рак, который развивается в меланоцитах, кожных пигментных клетках. Меланома кожи может быть более серьезной формой кожного ...

Читать дальше...

всё на эту тему


Меланома в большинстве случаев возникает на ногах у женщин и на спине у мужчин. Меланома чаше всего встречается у белокожих людей, особенно жителей северной и северо-западной Европы, живущих в солнечном климате. В странах Северной Америки, Южной Африки, Европы, Океании и Латинской Америки наблюдается высокий уровень распространения меланомы. Эта географическая тенденция отражает главную причину меланомы – воздействие ультрафиолета в сочетании со степенью пигментации кожи. Меланоциты вырабатывают меланин, вещество, окрашивающее кожу. В основном, эти клетки присутствуют в коже, но также и других органах, например, кишечнике и глазах. Меланома может возникнуть на любой части тела, в которой присутствуют меланоциты.

Содержание статьи:

  1. Признаки и симптомы меланомы
  2. Видео о меланоме
  3. Причины развития заболевания
    1. УФ излучение
    2. Наследственность
  4. Патофизиология меланомы
  5. Диагностика
  6. Классификация меланомы
    1. Лабораторные анализы
    2. Стадии меланомы
  7. Профилактика меланомы
  8. Лечение
    1. Операция
    2. Вспомогательное лечение меланомы
    3. Химиотерапия и иммунотерапия
    4. Лечение злокачественного лентиго
    5. Лучевая терапия при меланоме
  9. Прогноз
  10. Эпидемиология меланомы
  11. История меланомы
  12. Исследования
    1. Ипилимумаб
    2. Таргетная терапия
    3. Методы мониторинга
    4. Онкологическая виротерапия

Лечение, главным образов, заключается в хирургическом удалении новообразования. При ранней диагностике, пока опухоль небольшого размера и после ее полного удаления, существует большая вероятность выздоровления. Вероятность рецидива или распространения меланомы зависит от глубины проникновения опухоли в слои кожи. При рецидивных случаях или распространении меланомы методы лечения включают лучевую терапию, химиотерапию и иммунотерапию. В среднем, количество пациентов в США, проживших более 5 лет после лечения, составляет 91%.

В 2012 года было зафиксировано 232 тыс. случаев меланомы с 55 тыс. летальных исходов по всему миру. В Австралии и Новой Зеландии наблюдается самый высокий уровень случаев меланомы по всему миру.

Признаки и симптомы меланомы

Ранними признаками меланомы выступают изменения цвета и формы существующих родинок или, в случае узловой меланомы в появлении новых узлов на коже. На поздних стадиях родинка может вызывать зуд, кровотечения или появление язв. Ранние признаки меланомы включают:

  • асимметрию;
  • неровные границы;
  • неравномерный цвет;
  • диаметр более 6 мм;
  • постоянные изменения.

Метастатическая меланома может вызвать симптомы, не связанные с развитием новообразования, включая быстрое утомление, рвоту, потерю аппетита, тошноту. Распространение метастаз на ранней стадии меланомы возможно, но происходит относительно редко – менее каждой пятой диагностированной на ранней стадии заболевания являются метастатическими. Чаще всего при метастатической меланоме метастазы появляются в головном мозге. Также они могут распространиться в печень, кости, брюшную полость или лимфоузлы.

Видео о меланоме



Причины развития заболевания

Обычно, меланома является следствием повреждения ДНК, которое вызвано УФ излучением.

Ультрафиолетовое излучение

Ультрафиолетовая радиация от загорания в солярии способствует развитию меланомы. Международное агентство исследований в области рака обнаружило, что солярий «канцерогенен для людей» и что у людей, которые начинают пользоваться услугами искусственного загара до 30 лет, с 75% вероятностью разовьется меланома.

Работники авиации также имеет повышенный риск из-за сильного воздействия ультрафиолета.

Ультрафиолетовое солнечное излучение спектра В (длина волн 315-280 нм) впитывается в ДНК клеток кожи и приводит к повреждению ДНК, циклобутан-пиримидиновому димеру, т.е. тимин-тиминовым, цитозин-цитозиновым или цитозин-тиминовым димерам, которые образованы путем соединения двух соседних пиримидиновых оснований в цепочке ДНК. Подобно ультрафиолетовому излучению спектра В ультрафиолетовое солнечное излучение спектра А (с большей длиной волны, 400-315 нм) или подобное излучение солярия может также напрямую впитываться в ДНК клеток кожи.

Наследственность

Известно, что некоторые редкие мутации, распространенные среди членов семьи, повышают подверженность меланоме. Было определено, что несколько разных генов увеличивают риск развития болезни. Более распространенные гены, такие как ген MC1R, который вызывает рыжий цвет волос, имеет относительно низкий риск. Генетическая диагностика может быть использована, чтобы определить присутствие у человека известных на данный момент мутаций.

Один класс мутаций влияет на ген CDKN2A. Мутация со сдвигом фазы этого гена приводит к дестабилизации p53, фактора транскрипции, который участвует в апоптозе и составляет 50% от рака человека. Другая мутация в том же гене вызывает активацию нефункционального ингибитора CDK4, циклин-зависимой киназы, которая активирует деление клеток. Мутации, которые вызывают пигментную ксеродерму, также могут спровоцировать опухоль. Расположенные по всему геному, эти мутации снижают способность клеток восстанавливать ДНК. Мутация гена CDKN2A и пигментная ксеродерма существенно увеличивают возможность развития меланомы.

Наследственная меланома генетически разнородна, местоположениями заболеванияявляются 1р, 9р и 12q плечи хромосомы. Множественные генетические события связаны с развитием меланомы. Множественный антионкоген 1 (CDKN/MTS1) зашифровывает p16INK4a, низкомолекулярный белок-ингибитор циклинзависимых протеинкиназ, которые расположены рядом с областью р21 9 хромосомы человека.

Другие мутации предполагают меньший риск, но более распространены. Люди с мутациями гена MC1R, например, имеют в 2 или 4 раз более высокий риск развития меланомы, чем люди с двумя копиями дикого вида этого гена. Мутации гена MC1R довольно распространены. На самом деле, все рыжеволосые люди имеют мутированную копию этого гена. Мутация гена MDM2 SNP309 связана с повышенным риском развития меланомы у молодых женщин.

Патофизиология меланомы

Самая ранняя стадия меланомы начинается, когда рост меланоцитов становится бесконтрольным. Меланоциты расположены между верхним слоем кожи (эпидермисом) и следующим слоем (дермисом). Эта ранняя стадия заболевания называется фазой радиального роста, толщина опухоли на этой стадии меньше 1 мм. С наименьшей вероятностью рак на ранней стадии распространится дальше, т.к. раковые клетки еще не достигли кровеносных сосудов. При диагностике опухоли на данной стадии ее можно полностью удалить хирургическим путем.

При изменении направления движения клеток (вертикальное) в эпидермисе и папиллярной дерме поведение клеток очень сильно меняется.

Следующая стадия развития называется инвазивной стадией радиального роста. Название стадии объясняет следующий шаг в процессе радиального роста, когда клетки организма начинают приобретать агрессивный потенциал. Эта фаза очень важна, с этого момента меланома способна распространяться дальше. Толщина новообразования по Бреслоу составляет меньше 1 мм, уровень Кларка – 2. Следующей стадией является прорастание новообразования, фаза вертикального роста. Опухоль достигает агрессивного потенциала, что означает способность прорастать в близлежащие ткани и распространиться по всему телу через кровь или лимфатические сосуды. Толщина опухоли более 1 мм, и она распространяется в более глубокие части дермиса.

В организме возникает иммунологическая реакция против опухоли (во время фазы вертикального роста), путем активизации противоопухолевых эффекторных лимфоцитов. В некоторых случаях эти клетки полностью разрушают первичную опухоль. Это называется ремиссией, которая является последней стадией развития меланомы. В определенных случаях, первичная опухоль полностью разрушается и удается обнаружить только метастатическую опухоль. Примерно в 40% случаев меланома содержит мутации, поражающие структуру белка B-Raf, что приводит к неконтролируемому сигналу через Raf к митоген-активируемой протеинкиназе.

В общем, рак развивается в результате повреждения ДНК. Ультрафиолетовое излучение в основном вызывает тимин-тиминовые димеры. Также оно вырабатывает активные формы кислорода, которые порождают новые повреждения ДНК, в основном единичные разрывы цепочки, окисленные пиримидины и окисленные пурин-8-оксогуанины (мутагенное повреждение ДНК) на 1/10, 1/10 и 1/3 частотах тимин-тиминовых димерах, вызванных ультрафиолетовым излучением.

Если эти фотопродукты не устранить, они могут привести к мутациям при неточном синтезе поврежденных участков во время репликации или восстановления ДНК. Наиболее часто возникающими мутациями из-за неточного синтеза являются транзиции основания цитозина и тимина. Их чаще всего называют отличительными ультрафиолетовыми мутациями, т.к. они являются наиболее специфическими мутациями, которые вызывает ультрафиолет и которые часто обнаруживают на коже, подверженной солнечному воздействию, но редко во внутренних органах. Ошибки при восстановлении ДНК или неточный синтез фотопродуктов может также привести к сглаживаниям, замещениям и хромосомным транслокациям.

Полные геномы, не только протеиновая кодирующая часть генома, которая составляет лишь 1% от генома, 25 меланом были собраны в правильной последовательности. В среднем, было обнаружено около 80 тыс. мутировавших баз (в основном транзиции основания цитозина и тимина) и около 100 структурных преобразований в одном геноме меланомы. Это очень высокий уровень частотности, при сравнении с частотой возникновения 70 новых мутаций во всем геноме между поколениями (родителями и ребенком). Среди 23 меланом около 6 тыс. протеиновых кодирующих генов имели мутации сайта сплайсинга, нонсенс-мутации и миссенс-мутации.

Диагностика

Визуальная диагностика по-прежнему является наиболее распространенным методом, используемым врачами. Родинки неоднородного цвета и формы часто рассматриваются как потенциальные меланомы. Для выявления и увеличения шансов на выживание рекомендуется ознакомиться с тем, как могут выглядеть меланомы, чтобы наблюдать за изменениями (форма, размер, цвет, зуд или кровотечение) и показать врачу любые подозрительные родинки.

Признаки и симптомы легко запомнить с помощью следующего списка:

  • асимметричная форма родинки;
  • родинка имеет неровные границы;
  • меланомы обычно имеют неравномерный цвет;
  • родинки диаметром более 6 мм с большей вероятностью окажутся меланомой, чем родинки меньшего размера;
  • постоянные изменения и увеличение размеров.

Диаметр, как один из пунктов, вызывает некоторые вопросы. Во многих случаях новообразования имеют диаметр менее 6 мм. Все меланомы были злокачественными с первого дня роста, когда они были размером с точку. Квалифицированный врач осмотрит все подозрительные родинки, включая родинки с диаметром менее 6 мм. Себорейный кератоз может подходить под некоторые из критериев, описанных выше, и может привести к ложным тревогам среди непрофессионалов и иногда даже врачей. Опытный врач может отличить себорейный кератоз от меланомы при помощи осмотра или дерматоскопии.

Некоторые специалисты не согласны с выбором последнего характерного признака. Без сомнения, изменяющиеся родинки вызовут опасения. С другой стороны, некоторые считают приподнятость родинки более важным признаком. Приподнятость может помочь выявить меланому, но ее отсутствие не исключает заболевание. В большинстве случаев меланому диагностируют на ранней стадии, когда родинка может быть плоская. К моменту, когда приподнятость становится заметной, меланома переходит на следующую стадию развития.

Узелковая меланома имеет другой список отличительных признаков:

  • приподнятость;
  • плотность;
  • рост;

Недавно был разработан новый метод выявления меланомы. Он простой, ему легко обучиться, и он имеет высокую эффективность в диагностике. Необходимо просто сравнить общие характеристики родинки и подозрительной родинки. Если родинка во многом не соответствуют распространенным признакам, необходимо обратиться за помощью специалиста. У людей со светлой кожей и светлым цветом волос возможна беспигментная меланома, которую сложно выявить. Необходимо более тщательно осматривать таких пациентов, т.к. у них может быть множественная меланома. Дерматоскоп способен выявить только подозрительные родинки. Часто у светлокожих людей наблюдается немного пигментированная меланома, у которой сложно определить изменение цвета. Часто границы беспигментных меланом сложно определить, что делает обычный визуальный осмотр без дерматоскопа затруднительным.

melanoma3.jpg

Беспигментную и обычную меланому, возникающую у людей со светлой кожей, очень сложно определить, т.к. невозможно выявить важные характеристики и очень легко спутать со шрамом от акне, укусами насекомых, дерматофибромой или лентигинозом.

После визуального осмотра, более тщательного осмотра с помощью дерматоскопа или конфокального микроскопа, врач может провести биопсию подозрительной родинки. Процедура биопсии кожи, проводимая под местным наркозом, часто требуется для подтверждения диагноза и для определения стадии меланомы. Если родинка злокачественная, ее и область вокруг иссекают. С помощью эллиптической инцизионной биопсии можно удалить опухоль, затем произвести гистологический анализ и измерения по Бреслоу. Пункционная биопсия противопоказана при подозрении на меланому из-за вероятности распространения злокачественных клеток.

Снимок всего тела, который предполагает фотодокументирование как можно большей части поверхности тела, часто используется при последующем врачебном наблюдении у пациентов с высоким риском. Согласно отчетам данный метод позволяет выявить заболевание на ранней стадии и обеспечивает эффективный и экономичный способ (можно использовать любую цифровую камеру), но его эффективность ставится под вопрос из-за невозможности выявлять микроскопические изменения. Метод диагностики необходимо использовать в комбинации с дерматоскопическими изображениями. Использование этих методов вместе показывают высокий уровень диагностики.

Классификация меланомы

Различают следующие виды меланомы:

  • злокачественное лентиго;
  • предраковый меланоз Дюбрея;
  • поверхностная распространяющаяся;
  • акральная лентигинозная;
  • меланома слизистых оболочек;
  • узелковая;
  • полипоидная;
  • десмопластическая;
  • амеланотическая;
  • меланома мягких тканей.

Лабораторные анализы

Анализы на лактат-дегидрогеназу часто используются для выявления метастаз, хотя у многих пациентов с метастазами уровень лактат-дегидрогеназы нормальный. Чрезвычайно высокий уровень лактат-дегидрогеназы часто указывает на распространение метастаз в печени. Часто после диагностики меланомы пациенты проходят процедуры рентгенологического исследования грудной клетки, сдают анализ на лактат-дегидрогеназу, и в некоторых случаях проходят КТ, МРТ, ПЭТ сканирования. Хотя, осмотр лимфатических узлов и биопсия сигнального лимфатического узла вызывает вопросы, но также проводится для оценки распространения опухоли в лимфатические узлы. Диагноз меланомы подтверждается наличием маркера белка S-100. HMB-45, моноклональное антитело, реагирующее на антиген в меланоцитарных опухолях, например, меланомах. HMB-45 выступает как индикатор таких опухолей в патологической анатомии. Антитело положительно реагирует только на меланоцитические опухоли. Также оно положительно реагирует на клетки юнкционального невуса, но не интродермального невуса. HMB-45 не реагирует на другие злокачественные опухоли, за исключением редких опухолей, показывающих признаки синтеза меланина (пигментирующая шваннома, саркома) или опухолей, связанных с комплексом туберозного склероза.

Стадии меланомы

Стадии, показатель выживаемости:

0 Стадия: локальная, выживание 99,9%

1 / 2 Стадия: инвазивная, выживание 89-95%

  • толщина новообразования 1 мм, без язвообразования и митозом < 1/мм2
  • толщина новообразования менее 1 мм, с язвообразованием или митозом > 1/мм2
  • толщина новообразования 1-2 мм, без язвообразования

2 Стадия: меланома высокого риска, выживание 45-79%

  • толщина новообразования 1-2 мм, с язвообразованием
  • толщина новообразования 2-4 мм, без язвообразования
  • толщина новообразования 2-4 мм, с язвообразованием
  • толщина опухоли более 4 мм, без язвообразования

3 Стадия: региональные метастазы, выживание 24-70%

  • один лимфоузел с положительной реакцией
  • 2-3 лимфоузла с положительной реакцией или региональные метастазы
  • 4 лимфоузла с положительной реакцией или один лимфоузел и региональные метастазы

4 Стадия: отдаленные метастазы, выживание 7-19%

  • Отдаленные метастазы кожи, нормальный уровень лактат-дегидрогеназы
  • Метастазы легких, нормальный уровень лактат-дегидрогеназы
  • Другие отдаленные метастазы или любые отдаленные метастазы с повышенным уровнем лактат-дегидрогеназы

Профилактика меланомы

Уменьшение воздействия УФ излучения (солнце, солярий), использование средств защиты от солнца и ношение солнцезащитной одежды может обеспечить защиту. Раньше, было рекомендовано применять средства от загара с фактором SPF от 50 и более на открытых участках тела. На данный момент более современные солнцезащитные компоненты (цинк, титан и авобезон) эффективно блокируют УФ спектра А и спектра В даже при низком факторе SPF. Однако, способность солнцезащитных средств предотвратить меланому спорна. Этот спорный вопрос тщательно освещен во многих научных статьях, и отрицается дерматологами. Возникновение данной взаимосвязи можно объяснить искажающим фактором, что люди, которые использовали средства от загара для предотвращения ожогов, возможно имели более высокий уровень воздействия УФ спектра А и В на организм. Считалось, искусственный свет для получения загара в отличие от естественного помогает избежать появления заболевания, но как, оказалось, приводит к повышенной частоте развития меланомы. Даже несмотря на тот факт, что солярии в основном излучают УФ спектра А, который вызывает появление загара, этого достаточно для вызова меланомы.

Советуют избегать воздействия солнца с 09 до 15 часов в зависимости от местности и индивидуальных рисков появления заболевания.

Практически во всех случаях развитие меланомы начинается с перемены внешнего вида и цвета кожи. Эта область может быть темным местом или новой родинкой. В других случаях опухоль начинает развиваться из уже существующей родинки или веснушки. Может быть трудно отличить меланому от нормальной родинки.

Лечение

Диагноз подтверждается результатами биопсии кожи. Обычно за ней следует удаление части опухоли. Проведение биопсии сигнального лимфоузла зависит от стадии заболевания. Для лечения прогрессирующей меланомы используется многосторонний подход.

Операция

Опухоль можно удалить с помощью эксцизионной биопсии, но обычно после нее требуется еще одна операция из-за риска рецидива. Стандартной процедурой является полное хирургическое иссечение опухоли с положительными хирургическими краями и обследованием для выявления заметной метастазирующей опухоли с последующим врачебным наблюдением. Обычно опухоль удаляется с помощью процедуры обширного локального иссечения с хирургическими границами в 1-2 см. меланома на ранней стадии или злокачественное лентиго оперируются с более узкими границами, обычно 2-5 мм. Обширное иссечение направлено на снижение шанца рецидива в изначальном месте появления опухоли. Такая стратегия часто приводит к неэффективному лечению меланомы. Согласно отчетам, уровень эффективности микрохирургической операции по Моху составляет 77% и 98% для ранней стадии меланомы.

При распространении в первую очередь меланома переходит на лимфоузлы. Попытки повысить уровень выживания путем хирургического удаления лимфоузлов были связаны со многими осложнениями, но в целом производили положительный эффект. Недавно была разработана процедура биопсии сигнального лимфатического узла для уменьшения количества осложнения после операции на лимфатических узлах, при этом позволяя оценивать связи опухоли и лимфоузлов. Данная процедура широко используется для диагностики заболевания.

Ни данный вид биопсии, ни остальные диагностические тесты не должны использоваться для диагностики ранней стадии болезни. Существует небольшая вероятность, что на этой стадии рак распространился на лимфоузлы или на другие органы. Следовательно, биопсия сигнальных лимфоузлов не является обязательной процедурой. Более того, не следуют проводить базовые анализы крови и рентгенографические исследования, основываясь только на выявлении данного типа меланомы, т.к. существуют более точные анализы для выявления рака, а эти тесты имеют высокий уровень ложных результатов.

Биопсия сигнального лимфатического узла часто проводится при опухолях слизистых, меланоме глаза и опухолях конечностях. Проводится лимфорадиография, в ходе которой в опухоль вводится радиоактивный индикатор для определения местонахождения сигнального узла. Для уточнения местоположения узла используется окрашивающий индикатор, затем проводится операция по биопсии узла. Часто для определения местоположения узла используется окрашивание гематоксилином и эозином (г/э) и иммунопероксидазное окрашивание. Тесты на полимеразную цепную реакцию узлов обычно проводятся для клинических испытаний, на данный момент, чтобы продемонстрировать, что большое количество пациентов с негативным результатом сигнальных узлов имели небольшое количество положительных клеток в узлах. В противном случае, проводится тонкоигольная прицельно-аспирационная биопсия.

При обнаружении раковых клеток в лимфатическом узле в зависимости от степени распространения рака иногда применяется полное удаление лимфатического узла. Если опухоль полностью удалена, будет рассматриваться проведение дополнительных лечебных мероприятий. Возможно проведение эксцизионной биопсии кожи. В ходе операции подозрительная родинка полностью удаляется с окружающей (1-2 мм) ее кожей и тканью. Хирургический край биопсии должен быть узким (1 мм), чтобы избежать нарушения лимфодренажа. Биопсия должна включать эпидермиальный, дермальный и подкожные слои кожи. Это позволяет патогистологу определить толщину меланомы при микроскопическом исследовании. Однако, для родинок более крупного размера, например, злокачественного лентиго или родинок в сложных местах (лицо, пальцы на ногах, пальцы на руках, веки) пункционная биопсия опухолей в данных областях предоставит необходимую информацию о стадии заболевания и глубине поражения. Ни при каких обстоятельствах хирургический край не должен превышать 0,5 см, т.к. при неправильном диагнозе может образоваться большой шрам. Большая опухоль нарушит локальный лимфодренаж и может повлиять на дальнейшее удаление лимфоузла. При отказе пациента от более инвазивной эксцизионной биопсии можно провести пункционную биопсию. Она менее болезненная и заживает быстрее без образования видимого шрама.

Дополнительное лечение меланомы

Потенциально опасные меланомы требуют дополнительного лечения, хотя отношение к нему неоднозначно в разных странах. В США большинство пациентов проходят годовой курс лечения интерфероном, который имеет множество побочных эффектов, но может немного улучшить общий прогноз. Однако, Британская ассоциация дерматологов не рекомендует принимать интерферон при лечении заболевания другими средствами. Мета-анализ 2011 года показал, что интерферон мог увеличить время до рецидива меланомы, но мог увеличить шанс выживания только на 3%.

В Европе интерферон используется только при проведении клинических исследованиий.

Для диагностики метастатической меланомы используется рентген, КТ сканирование, МРТ, ПЭТ, ультразвук и тест на ЛДГ.

Иммунотерапия и химиотерапия

Препараты, использующиеся в химиотерапии, включают дакарбазин. Иммунотерапия, также как и локальная перфузия часто применяется в качестве метода лечения. Общий успех в лечении метастатической меланомы весьма ограничен. За последние 20 лет IL-2 (интерлейкин 2) стал первым одобренным средством для лечения метастатической меланомы. Исследования показали, что IL-2 обеспечивает полную и долговременную ремиссию заболевания, хотя и у небольшого количества пациентов.

Также может использоваться ипилимумаб (биологический иммунотерапевтический агент) и химиотерапевтические препараты, такие как вемурафениб и темозоломид.

melanoma2.jpg

Лечение злокачественного лентиго

Многие хирурги до сих пор проводят стандартное удаление опухоли. К сожалению, уровень рецидива при данном методе довольно высокий (50%). Это происходит из-за слабо заметных хирургических границ и расположения опухоли на лице, что часто заставляет хирурга использовать узкие хирургические границы. Контроль границ необходим для избегания ошибок. Согласно отчетам уровень излечения после микрохирургической операции по Моху составил 77%, 95% согласно другому автору.

В некоторых случаях меланоцитарного невуса и ранней стадии меланомы используется экспериментальное средство, имиквимод. Это локальный крем, иммуноукрепляющее средство. Некоторые дермато-хирурги комбинируют 2 метода: иссечение новообразования, и затем лечение области с помощью крема на протяжении 3-х месяцев.

Лучевая терапия при меланоме

Данный метод лечения часто применяется у пациентов с локальными региональными метастазами или у пациентов с отдаленными неоперабельными метастазами. Этот метод лечения может снизить шанс рецидива, но не продлевает жизнь. На данный момент исследуется эффективность радиоиммунотерапии при метастатической меланоме. Лучевая терапия может привести к временной ремиссии метастатической меланомы.

Прогнозирование

На составление прогноза влияет толщина опухоли, глубина относительно структуры кожи, образование язв и тип меланомы, лимфатической/перинервальной инвазии, присутствие лимфоцитов (если присутствуют, прогноз лучше), местоположение опухоли, присутствие отдаленных очагов и наличие региональных или отдаленных метастаз. Определенные типы меланомы не отличаются позитивным прогнозом, но это объясняется толщиной опухоли. Следует отметить, менее инвазивные опухоли даже при наличии метастаз в лимфоузлах имеют более положительный прогноз, чем глубокие опухоли без региональных метастаз. Повторное появление опухоли происходит по изначальному сценарию, исключение составляют обширные локальные очаги, т.к. такие рецидивные случаи свидетельствуют о распространении болезни на лимфоузлы.

При распространении меланомы на лимфоузлы важным фактором является количество пораженных лимфоузлов. Степень поражения лимфоузлов также важна, макрометастазы означают менее позитивный прогноз, чем микрометастазы. Иногда микрометастазы можно выявить только с помощью специального красителя, и если злокачественность можно определить только с помощью редко применяемого теста на полимеразную цепную реакцию, прогноз будет лучше. Макрометастазы с клинически очевидной злокачественностью (в некоторых случаях раковые клетки полностью заменяют ткань узла) имеют наихудший прогноз, но даже при экстракапсулярном распространении, прогноз не улучшается.

При возникновении отдаленных метастаз рак считается неизлечимым. 10% пациентов живут в течение 5 лет после диагностирования заболевания. 0,5-1 года составляет среднее время жизни пациентов после диагностики. Лечение направлено на временное облегчение болезни, продление жизни и поддержание уровня жизни пациента. Иногда люди с метастатической меланомой живут более продолжительное время. Это зависит от интенсивности лечения. Метастазы в печени, костях и мозге часто связывают с более негативным прогнозом.

Не существует окончательных свидетельств для точного определения стадий, следовательно, составления прогноза для меланомы глаз, слизистых оболочек и мягких тканей, хотя при данных видах меланомы метастазы распространяются быстрее всего. Даже в случаях, когда ремиссия продлевает жизнь пациента, невозможно узнать изначальный размер опухоли. Поэтому часто опухоль оказывается намного хуже, чем предполагается в гистологическом заключении.

Эпидемиология меланомы

В общем, риск развития заболевания основывается на факторах двух групп: наследственных и внешних. Наследственные факторы заключаются в истории семейного анемнеза человека и унаследованном генотипе, когда самым важным внешним фактором является воздействие солнца.

Эпидемиологические исследования дают предположить, что воздействие УФ выступает главным фактором в развитии заболевания. Оно вызывает повреждение ДНК клеток, часто тиминового основания, которое при повреждении вызывает мутации в генах клетки. При делении клетки эти мутации распространяются на следующие поколения клеток. Если эти мутации возникают в протоонкогенах или генах-подавителей опухоли, уровень митоза в мутирующих клетках нельзя контролировать, что выступает причиной новообразования. Девиантный уровень фактора активации транскрипции в ядре клеток меланомы связан с повышенной метастатической активностью клеток меланомы. Исследования рака кожи на мышах подтверждают роль фактора активации транскрипции в прогрессировании рака. Несистематическое сильное воздействие солнца может повлиять на развитие меланомы. Оказалось, что на риск развития меланомы сильнее влияют социо-экономические факторы. Меланома более распространена среди квалифицированных и административных служащих, чем разнорабочих.

Потенциально важные элементы составляют продолжительность и интенсивность солнечного воздействия, возраст с которого начинается это воздействие и степень пигментации кожи. Уровень заболеваемости наиболее высок в странах с большим количеством мигрантов из Северной Европы, где наблюдается сильное воздействие прямых солнечных лучей, к которому не адаптирована кожа. Ярким примером выступает Австралия. Солнечное воздействие в детском возрасте повышает риск развития болезни сильнее, чем воздействие солнечного света во взрослом возрасте. Это наглядно видно в результатах исследования миграции в Австралии, когда риск развития заболевания у людей, рожденных в другой стране, не изменялся после приезда в Австралию во взрослом возрасте. Люди, у которых после солнечного ожога слезает кожа или появляются язвы, намного сильнее рискуют заболеть. Солнечный ожог не вызывает появление рака кожи. Это не означает, что солнечный ожог не является причиной меланомы. Напротив, они связаны только статистикой. Причиной является чрезмерное воздействие УФ. Было доказано, что средства от загара при защите от ожога не защитили мышей, которым на следующий день после УФ облучения ввели клетки меланомы, от развития заболевания.

Повышенный риск имеют люди с рыжими или светлыми волосами, с большим количеством нетипичных родинок и люди, родившиеся с родинками большого размера. Наличие заболевания у членов семьи сильно повышает риск, т.к. мутации CDKN2A и CDK4 и некоторых других генов были обнаружены в семьях, подверженных меланоме. Пациенты с историей меланомы в прошлом имеют высокий риск развития второй опухоли.

В последние годы частота заболеваемости возросла, но степень влияния изменения поведения, окружающей среды или ранней диагностики не известны.

Чтобы понять, как средства от загара могут защитить от получения солнечного ожога и, одновременно с этим спровоцировать меланому, нужно различать 2 основных вида повреждения ДНК - прямое и непрямое. 92% случаев меланомы вызваны непрямым повреждением ДНК. Хотя, некоторые люди думают, что темнокожие люди не получают солнечных ожогов, на самом деле, они также подвержены воздействию солнца, и им также рекомендуется пользоваться защитными средствами, т.к. доказано, что средства от загара защищают от других видов рака, например, плоскоклеточной карциномы и базально-клеточной карциномы.

Меланома по-прежнему остается острой проблемой для Австралии. В 2012 году на 100 тыс. людей 7,3-9,8 смертей были вызваны меланомой. В Австралии меланома занимает третье место по распространенности среди всех форм рака у обоих полов. Частота заболеваемости меланомой выше чем, раком легких, хотя эта форма рака вызывает больше смертей. Было посчитано, что в 2012 году более у 12 тыс. жителей Австралии была обнаружена меланома. Распространенность меланомы в Австралии является важной проблемой, т.к.:

  • в период с 1991 по 2009 год частота заболеваемости в Австралии увеличилась на более чем 30%;
  • в 2008 году демографический показатель заболевания в Австралии был в 12 раз выше среднего по всему миру;
  • частота заболеваемости в Австралии является самой высокой в мире;
История меланомы

Хотя, о существовании меланомы знали уже давно, свидетельства ее существования в античные времена весьма сомнительны. Однако, в 1960-х гг. при исследовании шести перуанских мумий, которым было примерно 2400 лет, были обнаружены очевидные признаки меланомы: меланотические массы в коже и метастазы, распространившиеся на кости.

Известно, что Джон Картер был первым врачом, оперировавшим меланому в 1787 году. Он описал опухоль как «злокачественный грибковый нарост». Удаленная опухоль была помещена в Хантеровский анатомический музей при Королевском хирургическом колледже. В 1968 году микроскопическое исследование подтвердило, что опухоль была метастатической меланомой.

Французский врач, Рене Лаэннек, был первым, кто описал меланому как заболевание. Он представил свой доклад во время лекции в медицинском институте Парижа в 1804 году, и затем опубликовал свою работу в 1806 году. Первую работу, посвященную меланоме, на английском языке в 1820 году написал английский врач общей практики, Вильям Норрис. В 1857 году в своей работе он писал, что существует наследственная предрасположенность к меланоме. Норрис также был первым, кто сделал предположения о существовании связи между родинками и меланомой и возможности существования связи между меланомой и воздействием окружающей среды, путем наблюдения, что большинство его пациентов имели бледную кожу. Он также отмечал, что меланома может быть беспигментной, и позднее осветил метастатическую природу меланомы, наблюдая распространение метастаз на другие внутренние органы.

В 1840 году Самюэль Купер официально признал прогрессирующую меланому неизлечимой. Он заявил, что единственный шанс на выздоровление зависит от быстрого удаления опухоли. Спустя более полутора веков ситуация практически не изменилась.

Исследования

Исследование медикаментозного лечения предлагает новые методы лечения. В дополнение к недавно одобренным средствам продолжающееся исследование комплексного лечения может предоставить более эффективные и легко переносимые методы для больных с митотической меланомой. Важным ходом в синтезе меланина является фактор транскрипции MITF. Ген MITF присутствует у рыб, людей, птиц и мышей. Выработка MITF регулируется достаточно простым механизмом. УФ излучение вызывает повышенную активность фактора транскрипции р53 в кератиноцитах, а р53 заставляет эти клетки вырабатывать меланоцитостимулирующий гормон, который связывается с меланокортиновыми рецепторами меланоцитов. Связывание лигандов меланокортиновых рецепторов активирует аденилатциклазу, которая вырабатывает циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), активирующий цАМФ-ответный элемент, который провоцирует выражение MITF. Цели MITF включают р16 (ингибитор ЦЗК) и Всl2, ген, обеспечивающий жизнь меланоцитов. Часто бывает трудно создавать лекарства, которые будут вмешиваться в процесс транскрипции факторов, но, возможно, будут открыты новые препараты, которые смогут препятствовать определенной реакции.

Изучение структуры хроматина должно многое рассказать о регуляции транскрипции клеток меланомы. В течение долгого времени предполагалось, что нуклеосомы располагаются в ДНК в хаотичном порядке, но исследование генов, участвующих в выработке меланина позволили утверждать, что нуклеосомы имеют четкий порядок расположения. При транскрипции гена процесс начинается с места, где нет нуклеосом. Однако, при отсутствии активности нуклеосомы часто блокируют место начала транскрипции, что позволяет предположить, что местоположение нуклеосом может играть роль в регуляции гена.

И наконец, благодаря тому, что именно меланин защищает клетки кожи от повреждения УФ, новые стратегии по профилактике меланомы могут включать попытки по активизации синтеза меланомы у людей, более подверженным солнечным ожогам. Например, рыжеволосые люди не загорают, т.к. у них присутствуют мутации MC1R.

Исследование, опубликованное в 2011 году, показывает, что интерферон-γ приводит воздействие УФ к развитию меланомы у мышей. Взяв данную модель, которая позволила визуально отслеживать меланоциты, используя зелёный флуоресцентный краситель, данные показали, что интерферон-γ, вызванный УФ спектра В и усиленный макрофагом, вызывает рост меланомы. Основываясь на этих результатах, путь интерферона-γ может служить составляющим новых методов лечения, как и профилактическим средством против УФ облучения.

В 60% случаев меланомы мутация присутствует в гене B-Raf. Ранние клинические исследования позволили предположить, что ингибиторы B-Raf, включая вемурафениб, могли привести к остановке роста опухоли у большинства пациентов, если у них присутствовала мутация гена B-Raf. В июне 2011 года обширное клиническое исследование подтвердило данные раннего исследования.

В июне 2012 года исследованием обнаружилось, что у пациентов, принимавших различные ингибиторы B-Raf, наблюдалось улучшение состояния в сравнении с пациентами, принимавшими средства химиотерапии.

Некоторые исследователи полагают, что совмещение методов лечения, которые одновременно блокируют разные пути, может повысить эффективность, затрудняя для клеток опухоли процесс мутации перед разрушением. Исследование, проведенное в октябре 2012 года предоставило данные, что прием вемурафениб и ингибитора МЕК привел к более положительному исходу. В сравнении с приемом одного вемурафениба, уровень выживания без возвращения болезни возрос с 9 до 41%, и продолжительность ремиссии увеличилась с 5,8 до 9,4 месяцев. Однако, проявление некоторых побочных эффектов усилилось.

melanoma1.jpg

Ипилимумаб

В 2010 году фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb предоставила отчет по препарату ипилимумаб. В ходе исследования обнаружилось увеличение срока жизни у пациентов с прогрессирующей меланомой с 6,4 до 10 месяцев при лечении моноклональным ипилимумабом в сравнении с экспериментальной вакциной. Также обнаружилось, что уровень выживания в течение одного года у контрольной группы, принимающей вакцину, составила 25%, 44% - у пациентов, принимавших вакцину и ипилимумаб, и 46% - у пациентов, принимавших только ипилимумаб. Однако, у некоторых ученых возникли вопросы касательно использования в данном исследовании нетипичного метода сравнения, вместо использования плацебо или стандартного метода лечения. Критика заключалась в том, что, хотя, ипилимумаб показал лучшие результаты, но вакцина не была протестирована и могла вызвать отравление, что могло повлиять на исход исследования.

Ипилимумаб одобрили для лечения пациентов на поздних стадиях меланомы. В июне 2011 года были проведены клинические исследования ипилимумаба в комбинации с активатором иммунной системы. Испытания показали, что средняя продолжительность жизни у пациентов на поздней стадии заболевания увеличилась с 9 до 11 месяцев. Также у некоторых пациентов наблюдались сильные побочные эффекты.

Таргетная терапия

В ходе клинических исследований тестируются также другие методы лечения, например, адоптивная клеточная терапия или генная терапия. Два экспериментальных метода лечения, которые разработали в национальном институте рака, использовались для лечения прогрессирующей меланомы. Клеточная терапия подразумевает использование противоопухолевых эффекторных лимфоцитов, изолированных от опухоли пациента. Эти клетки размножаются в лабораторных условиях, и затем возвращаются в организм пациента после курса лечения, которое временно уменьшает количество нормальных Т-клеток в организме. Второй метод, подразумевает перенос генетически отличающихся лимфоцитов, в лимфоциты пациента. После данной операции связываются с определенными молекулами на поверхности клеток опухоли и уничтожают их.

Методы мониторинга

Совершенствование ультразвукового исследования позволило наблюдать за распространением метастаз на сигнальные лимфатические узлы.

Онколитическая виротерапия

В некоторых странах для лечения меланомы используются методы онколитической виротерапии. Онколитическая виротерапия является перспективной веткой виротерапии, в которой для лечения заболеваний используются вирусы, разрушающие раковые опухоли. Но при этом вирусы могут ускорить метаболизм, снизить иммунитет против опухолей и разрушить сосудистую систему. 




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".