Пользовательский поиск

Вирус гепатита С

Классификация вируса:

Группа:

Группа IV ((+)ssRNA)

Семейство:

Flaviviridae

Род:

Гепацивирус

Вид

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С (HCV или иногда HVC) – это маленький (размером 55–65 нм) позитивный однонитевой РНК-вирус в оболочке из семейства Flaviviridae. Вирус гепатита C – это причина гепатита C у людей.

Продолжение ниже

Анализы крови на гепатит и их расшифровка

Гепатит D, переносимая с кровью инфекция, и гепатит E, переносимая по воде ... ... пищей инфекция, оба определяются наличием антител против специфических вирусов вместе с повышенными уровнями ферментов печени. Существуют ...

Читать дальше...

всё на эту тему


Содержание статьи:

  1. Таксономия вируса гепатита С
  2. Структура
  3. Геном вируса гепатита С
  4. Молекулярная биология
  5. Репликация вируса гепатита С
  6. Видео о вирусе гепатита С
  7. Генотипы
    1. Клиническая важность
  8. Эволюция вируса гепатита С
  9. Вакцинация от вируса
  10. Текущие исследования
  11. Стабильность в окружающей среде

Таксономия вируса гепатита С

Вирус гепатита C принадлежит к роду гепацивируса, члена семейства Flaviviridae. До недавних пор он считался единственным членом этого рода. Однако у собак был открыт другой член этого рода – canine hepacivirus. Также есть, по крайней мере, один вирус в этом роде, который инфицирует лошадей.

Структура

Частица вируса гепатита C состоит из ядра генетического материала (РНК), окруженного икосаэдрической защитной оболочкой из белка и далее погруженного в жировую оболочку клеточного происхождения. Два гликопротеина вирусной оболочки, Е1 и Е2, встроены в жировую оболочку.

Геном вируса гепатита С

Вирус гепатита C имеет геном позитивной однонитевой РНК. Геном состоит из единой открытой рамки считывания длиной 9600 нуклеотидных основ. Эта единая открытая рамка считывания транслируется для образования единого белкового продукта, который далее обрабатывается для образования меньших активных белков.

На 5' и 3' концах РНК находятся участки UTR, которые не транслируются в белки, но важны для трансляции и репликации вирусной РНК. Участок 5' UTR имеет место связывания рибосомы (IRES – участок внутренней посадки рибосомы), который начинает трансляцию очень длинного белка, содержащего около 3000 аминокислот. Домен ядра IRES вируса гепатита C (HCV) содержит четырехстороннее спиральное соединение, объединенное в прогнозированном псевдоузле. Конформация этого домена ядра сдерживает направление открытой рамки считывания для позиционирования на рибосомальной субъединице 40S. Большой первичный белок затем разрезается клеточными и вирусными протеазами на 10 меньших белков, которые позволяют репликацию вируса в клетке носителя или собираются в зрелые вирусные частицы.

Структурные белки, образованные вирусом гепатита С, включают капсидный белок, E1 и E2; неструктурные белки включают NS2, NS3,NS4, NS4A, NS4B, NS5, NS5A и NS5B.

Молекулярная биология

Белки этого вируса упорядочены вдоль генома в следующем порядке: N конец-ядро-оболочка (E1)-E2-p7-неструктурный белок 2 (NS2)-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C-конец. Поколение зрелых неструктурных белков (от NS2 до NS5B) полагается на активность вирусной протеиназы. Соединение NS2/NS3 расщепляется металл-зависимой автокаталитической протеиназой, закодированной в NS2 и в N-конце NS3. Оставшееся расщепление ниже от этого участка катализируется сериновой протеиназой, также содержащейся в N-концевом участке NS3.

Вирус гепатита С

Капсидный белок имеет 191 аминокислоту и может быть разделен на три домена на основе гидрофобности: домен 1 (остатки 1-117) содержит главным образом основные остатки с двумя короткими гидрофобными участками; домен 2 (остатки 118-174) менее основной и более гидрофобный, и его С-конец находится в конце p21; домен 3 (остатки 175-191) высоко гидрофобный и действует, как сигнальная последовательность для белка оболочки Е1.

Оба белка оболочки (E1 и E2) высоко гликозилированны и важны в проникновении клетки. E1 служит в качестве сливающей субъединицы, а Е2 служит, как белок связывания рецепторов. Е1 имеет 4-5 N-связанных гликанов и E2 имеет 11 участков N-гликозилации.

Вернуться к содержанию

Белок p7 необязателен для репликации вирусного генома, но играет важную роль в вирусном морфогенезе. Этот белок – это трансмембранный белок из 63 аминокислот, который располагается в эндоплазматической сети. Расщепление p7 опосредовано сигнальными пептидазами эндоплазматической сети. Два трансмембранных домена р7 соединены цитоплазматической петлей и направлены к просвету эндоплазматической сети.

Белок NS2 – это трансмембранный белок 21-23 килодальтон (кДа) с активностью протеаз.

NS3 – это белок 67 кДа, чей N-конец имеет активность сериновой протеазы и С-конец имеет активность NTP-азы/геликазы. Он расположен в эндоплазматической сети и формирует гетеродимерный комплекс NS4A – мембранный белок из 54 аминокислот, который выступает, как кофактор протеиназы.

NS4B - это маленький (27 кДа) гидрофобный цельный мембранный белок с 4 трансмембранными доменами. Он расположен в пределах эндоплазматической сети и играет важную роль для рекрутинга других вирусных белков. Он стимулирует морфологические изменения в эндоплазматической сети, образуя структуру под названием «мембранная сеть».

NS5A – это гидрофобный фосфопротеин, играющий важную роль в вирусной репликации, модуляции сигнальных путей клеток и реакции интерферона. Он связывается с васкулоадгезивными белками человека, закрепленными на эндоплазматической сети.

Белок NS5B (65 кДа) – вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза. NS5B имеет ключевую функцию репликации вирусной РНК вируса гепатита С, используя положительно полярную нить РНК вируса в качестве матрицы, и катализирует полимеризацию рибонуклеозид-трифосфатов (rNTP) во время репликации РНК. Несколько структур кристаллов полимеразы NS5B в нескольких кристаллических формах были определены на основе той же консенсусной последовательности BK (HCV-BK, генотип 1). Структура может быть представлена в форме правой руки с пальцами, ладонью и большим пальцем. Охваченный по окружности активный участок, уникальный для NS5B, содержится в структуре ладони белка. Недавние исследования структуры нити J4 (HC-J4) генотипа 1b белка NS5B указали на присутствие активного участка, где возникает возможный контроль связывания нуклеотидов и инициация синтеза РНК заново. Процесс заново добавляет необходимые праймеры для инициации репликации РНК. Текущее исследование пытается связать структуры с этим активным участком для изменения его функциональности, чтобы предотвратить дальнейшую репликацию вирусной РНК.

Также был описан 11-й участок. Этот белок кодируется +1 сдвигом рамки считывания в капсидном гене. Он кажется антигенным, но его функция не известна.

Репликация вируса гепатита С

Жизненный цикл вируса гепатита СРепликация вируса гепатита С включает несколько этапов. Вирус воспроизводится в основном в печеночных клетках, где по оценкам ежедневно каждая инфицированная клетка производит приблизительно пятьдесят вирионов (вирусных частиц), при этом подсчитанная сумма составляет один триллион генерированных вирионов. Вирус также может производиться в одноядерных клетках периферической крови, потенциально являясь причиной высоких уровней иммунологических нарушений, обнаруженных у пациентов, хронически инфицированных вирусом гепатита С. Вирус гепатита С имеет широкое разнообразие генотипов и быстро мутирует из-за высокого процента ошибок на части РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса. Скорость мутации порождает так много вариантов вируса, что они считаются квазивидами, а не традиционными видами вируса. Вход в клетки-хозяева происходит через комплексное взаимодействие между вирионами и молекулами клеточной поверхности CD81, рецептором ЛНП, SR-BI, DC-SIGN, клаудином-1 и окклудином.

Вернуться к содержанию

Попав внутрь печеночной клетки, вирус гепатита C овладевает частями внутриклеточной механики для репликации. Геном вируса гепатита C транслируется для образования одного белка из приблизительно 3011 аминокислот. Затем полипротеин проходит протеолитическую обработку вирусными и клеточными протеазами для образования трех структурных (вирион-ассоциированных) и семи неструктурных (NS) белков. Альтернативно сдвиг рамки может возникнуть в области ядра для образования белка альтернативной рамки считывания (ARFP). Вирус гепатита C кодирует две протеазы, аутопротеазу цистеина NS2 и сериновую протеазу NS3-4A. NS белки затем вербуют вирусный геном в комплекс репликации РНК, который связан с перегруппированными цитоплазматическими мембранами. Репликация РНК происходит через РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, которая производит промежуточную форму отрицательно полярной нити РНК. Отрицательно полярная нить РНК затем выступает в качестве матрицы для новых вирусных геномов с положительной полярностью. Появляющиеся геномы затем могут быть транслированы, далее воспроизведены или упакованы в новых вирусных частицах. Новые вирусные частицы, как считается, пускают ростки в выделительные пути и выпускаются на поверхности клетки.

Вирус воспроизводится на внутриклеточных липидных мембранах. В частности, эндоплазматическая сеть деформируется в мембранные структуры уникальных форм под названием «мембранные сети». Эти структуры могут быть вызваны единой экспрессией вирусного белка NS4B. Белок ядра соединяется с липидными капельками и использует микротрубочки и динеины для изменения их местоположения в перинуклеарном распределении.

Выпуск из печеночной клетки может вовлекать выделительные пути липопротеинов очень низкой плотности.

Видео о вирусе гепатита С


Вернуться к содержанию

Генотипы

На основе генетических различий между изолятами вируса гепатита C его виды классифицируются на семь генотипов (1-7) с несколькими подвидами в каждом генотипе (в названиях представлены строчными буквами). Подвиды далее подразделяются на квазивиды на основе их генетического разнообразия. Генотипы различаются на 30-35% нуклеотидных участков по всему геному. Разница в геномном составе подвидов генотипа составляет обычно около 20-25%. Подвиды 1a и 1b обнаружены по всему миру и вызывают 60% всех случаев.

Клиническая важность

Генотип имеет клиническую важность в определении потенциальной реакции на терапию на основе интерферона и требуемой длительности такого лечения. Генотипы 1 и 4 менее восприимчивы к лечению на основе интерферона, чем другие генотипы (2, 3, 5 и 6). Длительность стандартной терапии на основе интерферона для генотипов 1 и 4 составляет 48 недель, в то время как лечение для генотипов 2 и 3 длится 24 недели. Устойчивые вирусологические реакции возникают в 70% случаев генотипа 1, около 90% случаев генотипов 2 и 3, 65% - генотипа 4 и 80% - генотипа 6.

Инфицирование одним генотипом не дает иммунитета против других, и возможно сопутствующее инфицирование двумя штаммами. В большинстве этих случаев один из штаммов удаляет другой из хозяина в короткий период времени. Эта находка открывает дверь для замещения штаммов, не реагирующих на медикаменты, другими штаммами, которые легче поддаются лечению.

Эволюция вируса гепатита С

Определение происхождения этого вируса было трудным, но генотипы 1 и 4 кажутся имеющими общее происхождение. Байсовский анализ предполагает, что главные генотипы разошлись около 300-400 лет назад от вируса-предка. Второстепенные генотипы разошлись около 200 лет назад от главных генотипов. Считается, что все сохранившиеся до наших дней генотипы возникли от подтипа 1b генотипа 1.

Исследование штаммов генотипа 6 предполагает более раннюю дату эволюции: около 1100-1350 лет назад (95% вероятная область, от 600 до >2500 лет назад). Оцененная скорость мутации была 1,8 × 10−4 (95% вероятная область: 0,9 × 10−4 to 2.9 × 10−4). Этот генотип может быть предком других генотипов.

Исследование изолятов из Европы, США и Японии предполагает, что датой происхождения генотипа 1b является приблизительно 1925 г. Оцененные даты происхождения типов 2a и 3a – 1917 и 1943 гг., соответственно. Время расхождения типов 1a и 1b было оценено приблизительно в 200-300 лет назад.

Исследование генотипа 1a и 1b оценило следующие даты происхождения: 1914-1930 (95% вероятный интервал: 1802-1957 гг.), для типа 1a – 1911-1944 гг. (95% вероятный интервал: 1806-1965 гг.), для типа 1b. Оба вида 1a и 1b перенесли массовую экспансию в размере эффективной популяции между 1940 и 1960 гг. Экспансия подвида 1b вируса гепатита C предшествовала экспансии подвида 1а минимум на 16 лет (95% вероятный интервал: 15–17 лет). Оба вида, как кажется, распространились из развитых стран в развивающиеся страны.

Вернуться к содержанию

Штаммы генотипа 2 из Африки можно разделить на четыре клада, которые связаны со страной своего происхождения:

  1. Камерун и Центральная Африканская Республика;
  2. Бенин, Гана и Буркина-Фасо;
  3. Гамбия, Гвинея, Гвинея-Биссау и Сенегал;
  4. Мадагаскар.
  5. Считается, что генотип 3 происходит из Юго-Восточной Азии.

Печень при вирусе гепатита СЭти данные из разных стран предполагают, что этот вирус мог возникнуть в Юго-Восточной Азии и распространился в Западную Африку торговцами из Западной Европы. Позднее он попал в Японию, когда была снята само-изоляция страны. После попадания в страну на его распространение повлияли многие локальные факторы, в том числе переливания крови, программы вакцинации, злоупотребление внутривенными наркотиками и режимы лечения. Учитывая уменьшение скорости распространения после введения скрининга продуктов крови на гепатит C в 1990-х, кажется, что, по крайней мере, в недавнее время переливание крови являлось важным способом распространения этого вируса. Для определения данных эволюции разнообразных генотипов и сроков их распространения по всему миру требуется дополнительная работа.

Вакцинация от вируса

В отличие от гепатита A и B в настоящий момент не существует вакцины для предотвращения инфекции гепатита C.

Текущие исследования

Исследованию вируса гепатита C помешал узкий диапазон хозяев вируса гепатита С. Использование репликонов было успешным, но они были открыты только недавно. Вирус гепатита C, как и большинство РНК-вирусов, существует в качестве вирусных квазивидов, что делает очень трудным выделение одной нити или типа рецептора для исследования. В настоящий момент исследование сфокусировано на ингибиторах вирусной протеазы с низким молекулярным весом, полимеразы РНК и других неструктурных генов. Два вещества, ингибиторы протеазы NS3, – боцепревир компании «Merck» и телапревир от «Vertex Pharmaceuticals Inc» - были одобрены для применения 13 мая 2011 г. и 23 мая 2011 г., соответственно.

Сообщалось о возможной связи между низкими уровнями витамина D и плохой реакцией на лечение. В работе в лабораторных условиях было показано, что витамин D может быть способен уменьшить репликацию вируса. Хотя эта работа выглядит многообещающей, все еще не получены результаты клинических исследований.

Другие исследуемые вещества включают аналог-игибиторы нуклеозида/нуклеотида и ненуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибиторы неструктурного белка 5А и нацеленные на хозяина соединения, такие как ингибиторы циклофилина и силибинин.

Вернуться к содержанию

Стабильность в окружающей среде

Как множество вирусов, вирус гепатита C постепенно инактивируется снаружи тела носителя. Присутствие тепла может оказать сильное влияние на продолжительность жизни вируса за пределами тела. Вирус может оставаться заразным снаружи носителя в течение приблизительно 16 дней при 25°C и двух дней при 37°C, хотя он может оставаться активным в течение более 6 недель при температуре менее или равной 4°C. При нагреве до температур 60°C и 65°C, однако, вирус гепатита C может быть инактивирован за 8 и 4 минуты, соответственно. 




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".