Искусственные носители кислорода: эмульсии ПФУ

ПФУ являются фторуглеводородными соединениями, обладающими газотранспортными функциями (С-2, С02 и другие газы), низкой вязкостью, которые химически и биологически инертны. ПФУ практически не смешиваются с водой. Препараты первого поколения ПФУ, такие как Fluosol® (Green cross Corp., Japan), в качестве эмульгатора использовали полоксамер типа Pluronic F-68, который мог вызывать аллергические реакции. В препаратах второго поколения в роли эмульгатора выступали фосфолипиды яичного желтка, которые хорошо переносились пациентами при отсутствии аллергии на яйца.

Продолжение ниже ⇓

Компоненты растворов для парентерального питания: жировые эмульсии

Жировые эмульсии являются изотоническими растворами и могут вводиться в периферическую вену. Это наиболее ценный источник калорий при периферическом ...

всё на эту тему

Изготовление эмульсии технически очень сложно, т.к. хорошо переносятся организмом только частицы (мелкие капли) определенного размера (приблизительно 0,16 мкм в диаметре). Спектр побочных эффектов зависит в основном от размера частиц. Минимальный побочный эффект наблюдается при наименьшем расхождении с установленным целевым размером. Разработка 60% стабильных эмульсий (58% перфлурооктила бромид и 2% перфлуородецила бромид) предоставила клинике довольно высококонцентрированную эмульсию, которая хорошо переносится больными.

После внутривенного введения капли эмульсии захватываются ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС). Этот захват определяет продолжительность внутрисосудистого полураспада, который для эмульсии перфлуброна в среднем составляет 10 часов после введения дозы 1,8 г/кг. После первичного захвата эмульсии перфторуглеродов РЭС частицы эмульсии постепенно расщепляются и поступают обратно в кровь, соединяясь с липидами попадают в легкие, откуда в неизмененном виде молекулы ПФУ выдыхаются в виде испарений. До настоящего времени метаболизм молекул ПФУ в организме человека достаточно не изучен.

То, что эмульсии ПФУ способны эффективно переносить и отдавать тканям кислород, сомнению не подлежит. Дистальная коронарная перфузия оксигенированным флуосолом в значительной степени тормозила выработку лактата миокардом при коронарной ангиопластике, препятствовала развитию локальных нарушений движения стенки левого желудочка, позволяла сохранить фракцию выброса и облегчить ангинозные боли.

Эмульсия перфлуброна неоднократно изучалась в работах по гемодилюции. Keipert и соавт. вводили перфлуброн собакам в состоянии острой нормоволемической гемодилюции со снижением гематокрита до 10%. Во время гемодилюции регистрировалось ожидаемое увеличение сердечного выброса. При использовании эмульсии перфлуброна происходило дальнейшее увеличение сердечного выброса с увеличением парциального давления и насыщения кислородом смешанной венозной крови. Процент метаболизированного кислорода, экстрагируемого из эндогенного гемоглобина, после применения эмульсии перфлуброна уменьшался, что указывало на то, что кислород, транспортируемый эмульсией, легче метаболизируется, что, по-видимому, объясняется кислородэкстракционными свойствами эмульсии.

Holman и соавт. исследовали эмульсию перфлуброна на собаках при кардиопульмональном шунтировании в условиях выраженной гемодилюции.

Без использования катехоламинов собаки, получавшие нарастающие дозы эмульсии перфлуброна, демонстрировали лучшую выживаемость в сравнении с контрольной группой. Оксигенация тканей головного мозга при одновременном использовании перфлуброна и вентиляции 100% кислородом обеспечивалась значительно лучше, чем изолированная вентиляция.

Эмульсия перфлуброна может оказаться полезной в качестве дополнительного средства при проведении реанимационных мероприятий. В эксперименте на свиньях в условиях почти фатальной кровопотери введение эмульсии перфлуброна, сопровождавшее стандартные реанимационные мероприятия, позволило снизить летальность с 43% до 13 %. Хотя данная разница не является статистически достоверной из-за малого числа наблюдений (n=15 total), авторы считают, что дополнительный кислород эмульсии перфлуброна сыграл положительную роль. В эксперименте на собаках с фибрилляцией желудочков прямая инфузия оксигенированной эмульсии перфлуброна увеличивала шансы спонтанного восстановления кровообращения.

После гемодилюции со снижением уровня гемоглобина до 7 г/дл животные, получавшие лечение эмульсией перфлурбона, демонстрировали большее парциальное давление кислорода смешанной венозной крови, чем животные контрольной группы. При уровне гемоглобина 3 г/дл после введения эмульсии перфлуброна наблюдалось улучшение сократительной функции левого желудочка.

Это обусловлено, вероятно, увеличением местной тканевой и миокардиальной оксигенации за счет проникновения частиц эмульсии перфлуброна (<0,2 мкм в диаметре) через очень узкие капилляры, через которые относительно крупные клетки красной крови (7-8 мкм в диаметре) проникнуть не в состоянии.

Имеется опыт использования эмульсии перфлуброна также и у людей. Острая нормоволемическая гемодилюция проводилась перед операцией, уровень гемоглобина снижался приблизительно до 9 г/дл. Эмульсия перфлуброна (09 г/кг) вводилась во время операции, когда возникали показания для гемотрансфузии. После введения эмульсии перфлуброна напряжение кислорода смешанной венозной крови и сатурация значительно увеличивались, сердечный выброс оставался стабильным. Эмульсия перфлуброна переносит относительно небольшое количество кислорода (около 1%), 5% метаболизированного кислорода происходит от кислорода, переносимого эмульсией, это наводит на мысль, что кислород, транспортируемый ПФУ, имеет преимущественную метаболизацию.

Большие проспективные мультицентровые рандомизированные исследования эмульсии перфлуброна проводились на пациентах в ортопедической хирургии. До операции проводилась гемодилюция, уровень гемоглобина снижался до 9 г/дл. В случаях, когда пациенты достигали запланированного трансфузионного порогового уровня, выполнялась их рандомизация на 4 группы:А, стандартную (ретрансфузия 450 мл аутологичной крови, неизменный FiC > 2, составляющий 0,4), В и С, вентиляция с FiC > 2 с 1,0; и инфузия перфлуброна в дозе 0,9 или 1,8 г/кг с коллоидами до 450 мл, и группа D, где пациенты получали инфузию 450 мл коллоидов, вентиляция проводилась с FiC > 2 = 1.

Группа с эмульсией перфлуброна (1,8 г/кг) была наиболее успешной в плане ликвидации трансфузионного порогового уровня в 97% против 60% в контрольной группе. Обратное развитие трансфузионого порогового уровня задерживалось дольше в группе эмульсии перфлуброна 1,8 г/кг (80 мин) в сравнении с контрольной и коллоидной группами (55 мин, 30 мин). Таким образом, физиологические трансфузионные уровни можно с тем же успехом лечить эмульсией перфлуброна, как и аутологичной кровью с коллоидами. Это иллюстрирует замечательную способность эмульсии перфлуброна транспортировать готовый к использованию кислород в те участки организма, где он особенно нужен.

Эмульсии ПФУ имеют побочные действия. Экспериментальные исследования на добровольцах показывают, что после введения могут наблюдаться гриппоподобные симптомы с повышением температуры, миалгией, примерно у 15% пациентов на 3 день отмечалось снижение числа тромбоцитов, которое возвращалось к норме к 7 суткам. Традиционные коагуляционные тесты, такие как время кровотечения после введения эмульсии перфлуброна, не показывали отклонений от нормы. Модификация эмульсий ПФУ позволяет значительно снизить побочные эффекты, которые теперь не представляют клинической проблемы.

Будущее растворов гемоглобина и эмульсий ПФУ

Кроме снижения объема гемотрансфузий в хирургии у эмульсий ПФУ имеются другие потенциальные показания в связи с их способностью увеличивать оксигенацию тканей. Такие будущие показания смогут включить профилактику церебральной ишемии, острых нарушений мозгового кровообращения, побочных церебральных реакций при кардиопульмональном шунтировании, ишемии спинного мозга, миокардиальной ишемии при инфаркте миокарда, чрескожной коронароангиопластике, профилактику ишемии конечностей, применение в неотложной хирургии и травматологии при отсутствии препаратов крови и декомпрессионной болезни. Эмульсии ПФУ могут улучшать оксигенацию опухолей для увеличения их чувствительности к лучевой и химиотерапии, использоваться для профилактики и лечения воздушных эмболии и улучшения сохранения органов для предстоящей трансплантации.

Наилучшей областью применения растворов гемоглобина и эмульсий ПФУ в будущем может стать комбинация острой нормоволемической гемодилюции (ОНГ) предоперационно и использование искусственных носителей кислорода во время операции, так называемая продвинутая ОНГ.

Перед операцией ОНГ проводят для создания относительно низкого уровня гематокрита. Во время операции, если после хирургической кровопотери, объемозамещения коллоидами и кристаллоидами гематокрит продолжает снижаться, с целью поддержания оксигенации тканей вводят искусственные носители кислорода. При этом низкие уровни гематокрита не наносят ущерба больному. Ближе к концу операции аутологичная кровь, забранная во время формирования ОНГ, может быть перелита больному для обеспечения более высокого уровня гематокрита в послеоперационном периоде, при этом транспорт кислорода вновь осуществляется эндогенными красными клетками крови. Следовательно, нет необходимости в значительном повышении артериального РО2 в послеоперационном периоде, а относительно короткий период полувыведения искусственных носителей кислорода (< 24 час) не станет препятствием их успеху в сокращении потребности периоперативных гемотрансфузий.