Искусственные носители кислорода (О2) предназначены для улучшения доставки кислорода тканям организма. Они могут использоваться в качестве альтернативы переливанию крови или для улучшения оксигенации тканей и органов с пограничным кровоснабжением. Далее описываются известные в настоящее время искусственные носители кислорода, суммируются результаты исследований их эффективности, обсуждаются побочные действия.
Искусственные носители кислорода подразделяют на растворы, содержащие модифицированный гемоглобин (НЬ) и эмульсии перфторуглеродов (ПФУ).
Модифицированные растворы гемоглобина группируются по источнику гемоглобина:
Модифицированные растворы гемоглобина
- Препараты крови истекших сроков годности
- Бычий гемоглобин
- Человечий рекомбинированный гемоглобин (Е. coli и трансгенический табак)
Эмульсии ПФУ
Нативные молекулы человеческого гемоглобина нуждаются в определенной модификации с целью увеличения степени их сродства кислороду и препятствию быстрой диссоциации нативного 2-тетрамера в димер.
Характеристики транспорта кислорода с помощью модифицированного гемоглобина и эмульсии ПФУ имеют принципиальные различия.
Растворы гемоглобина имеют кривую диссоциации характерной сигмовидной формы, сходной по форме с кривой диссоциации кислорода гемоглобина крови. Эмульсия ПФУ при этом демонстрирует линейную зависимость между содержанием и парциальным давлением кислорода. Растворы гемоглобина, таким образом, способны переносить и отдавать кислород так же как и кровь, т.е. при относительно низких значениях парциального давления могут переносить достаточное количество кислорода.
С другой стороны, для адекватного транспорта кислорода эмульсией ПФУ требуются относительно высокие величины парциального давления.
Растворы гемоглобина
Возможности растворов гемоглобина для транспорта и передачи кислорода тканям продемонстрированы в работах с использованием экспериментальной модели шока при экстремальной гемодилюции. Овцам удавалось выжить в условиях экстремальной гемодилюции при снижении гематокрита до 2.4±0.5%, если им вводился полимеризированный раствор бычьего гемоглобина, но погибали, если им проводилась инфузия гидроксиэтилкрахмала, не обладающего газотранспортной функцией.
У животных, переживших острую гемодилюцию, за последующие 25 дней признаков развития почечной или печеночной недостаточности не наблюдалось. Сходные результаты получены в экспериментах на собаках, которым в условиях общей анестезии при помощи гемодилюции с использованием полимеризированного бычьего гемоглобина снижали гематокрит до 2.0±1.8 %.
У животных сохранялась стабильная гемодинамика, отсутствовал (лактатный) ацидоз, изменений ультраструктуры печени и почек не наблюдалось.
В экспериментальной модели на крысах с кровотечением и хирургической травмой, заместительная терапия Диаспирином, перекрестно связанным с гемоглобином (Diaspirin crosslinked haemoglobin - DCLHb), значительно улучшало процесс заживления ран, пролиферацию печеночных клеток и, самое главное, тормозило бактериальную транслокацию, в то время как замещение кровопотери свежей аутологичной (предварительно забранной у пациента) кровью в данных условиях подобного воздействия не оказывало. Интересно, что лечение препаратом DCLHb обеспечивало лучший результат относительно реакции на травму и кровопотерю, чем трансфузия свежей крови, учитывая то, что только свежая (не старше трех дней) кровь, а не 28-дневная способна корригировать снижение доставки кислорода, вызванное экстремальной гемодилюцией.
Имеются наблюдения применения растворов гемоглобина во время реанимации в условиях геморрагического шока. У овец при кровопотере, достигающей базового дефицита в 5 -10 мэк/л, препарат DCLHb устранял базовый дефицит в той же степени, что и аутологичная кровь. Кровь и DCLHb оказывались значительно более эффективными, чем гидроксиэтилкрахмал, коллоид, не обладающий свойствами переносчика кислорода.
Совершенно ясно, что растворы модифицированного гемоглобина способны увеличивать транспорт кислорода и оксигенацию тканей. Не требуя проведения проб на совместимость, данные растворы представляют собой альтернативу переливанию крови при проведении реанимационных мероприятий у травматологических больных на догоспитальном этапе, а также улучшения транспорта кислорода в особых ситуациях в отделениях интенсивной терапии.
Распад нативного тетрамера бета-2 гемоглобина до бета-димера в значительной степени препятствуется генетической и химической модификацией, поэтому нефротоксичность не является потенциальным побочным действием данных растворов. Данные изменения также увеличивают продолжительность интраваскулярной полужизни. Интересно, что продолжительность полужизни увеличивается с увеличением дозы (для DCLHb) и концентрации гемоглобина плазмы (человеческий рекомбинированный гемоглобин, гНЫ.1).
Вазоконстрикция, вызываемая введением растворов гемоглобина, увеличивает системное артериальное давление, а также давление в легочной артерии. Это наблюдается при использовании всех имеющихся в настоящее время растворов модифицированного гемоглобина. Механизмы, лежащие в основе данных изменений включают связывание оксида азота (N0), выброс эндотелина, а также повышение чувствительности периферических адренергических рецепторов. Процесс связывания оксида азота изучался во многих работах.
Оксид азота, синтезируемый клетками эндотелия, взаимодействует с Рв2+ и гуанилатциклазой в клетках гладкой мускулатуры сосудистой стенки и выступает в качестве вазодилататора. Неполимеризированные молекулы гемоглобина могут проникать в интерстициальное пространство субэндотелиальных слоев сосудистой стенки. Здесь гемоглобин утилизирует NO и способствует развитию вазоконстрикции. Хотя до сих пор нет исследований, которые продемонстрировали бы подобное действие экзогенного гемоглобина в интерстициальном пространстве кровеносных сосудов, имеются данные, документирующие экстравазацию молекул гемоглобина.
Вазоконстрикция, вызываемая гемоглобином, может рассматриваться как побочный эффект. Данная точка зрения оправдывет себя в тех условиях, когда используются относительно небольшие объемы растворов гемоглобина у пациентов со сниженной сократимостью миокарда и нормальных или умеренно повышенных цифрах артериального давления. У данной группы пациентов инфузия растворов гемоглобина способна увеличивать системное артериальное давление, давление в легочной артерии, а также снижать сердечный выброс.
С другой стороны, у здоровых пациентов, во время травмы с тяжелой гиповолемией на фоне значительной кровопотери, данный суммарный эффект объемозамещения, дополнительных кислороднотранспортных способностей и легкой вазоконстрикции, вызванный введением растворов модифицированного гемоглобина, может рассматриваться как благоприятный. Данное утверждение может быть справедливым, в частности, после тупой травмы, при проникающих ранениях грудной клетки у относительно молодых и здоровых пациентов. В то же время вазоконстрикция может быть неблагоприятной, вызывать увеличение артериального давления, дополнительную кровопотерю и отрицательно влиять на выживание.
Вазоконстрикция при использовании препарата DCLHb распределяется в организме неравномерно. В наибольшей степени она развивается в бедреной артерии, в мезентериальных сосудах не регистрируется, в коронарных выражена достаточно отчетливо. Эти данные были недавно подтверждены Gulati и Sen. Авторы регистрировали также увеличение кровотока головного мозга, коронарного и почечного кровотока после реанимации DCLHb, когда кровоток во внутренних органах восстанавливается до исходного, предшествовавшего кровопотере уровню. Гемоглобин, опосредующий вазоконстрикцию, может использоваться в терапевтических целях у пациентов с септическим шоком для уменьшения дозы вводимого норадреналина.
При использовании DCLHb в кардиохирургии объем гемотрансфузии может быть значительно снижен. В проспективном рандомизироваанном мультицентровом исследовании 209 пациентов получали либо консервированную эритроцитарную массу, либо до 750 мл 10% раствора препарата DCLHb, если достигалась определенная концентрация гемоглобина после операции кардиопульмонального шунтирования. В группе DLCHb 59% пациентов в первые сутки после операции обошлись без гемотрансфузии, тогда как, согласно протокола исследования, у 100% пациентов, рандомизированных к контрольной группе, отмечалось уменьшение объема перелитой консервированной крови. При выписке из стационара 19% пациентов группы DLCHb обошлись без гемотрансфузии, тогда как в контрольной группе таких пациентов не было.В неотложной хирургии за счет использования растворов гемоглобина также сократился объем гемотрансфузии.
Заслуживают упоминания и другие аспекты использования растворов гемоглобина. Растворы гемоглобина имеют окраску, поэтому они могут искажать данные лабораторных калориметрических исследований. Ранее считалось, что гемоглобин плазмы мог искажать результаты определения групповой и резус принадлежности, но последние данные это не подтверждают, так что если после предварительного введения растворов гемоглобина пациенту потребуется переливание препаратов крови, на результаты тестов это не повлияет. В экспериментах на собаках одно из исследований демонстрирует увеличение ферментативной активности печени и амилазы, наблюдавшееся после инфузии человеческого рекомбинантного гемоглобина. Однако в других исследованиях, где вводились более значительные дозы человеческого гемоглобина, признаков печеночной дисфункции не регистрировалось в течение 25 дней после почти полного трансфузионного замещения.
