Фенилпировиноградная олигофрения представляет собою врожденное, генетически обусловленное нарушение метаболизма фенилаланина, вызывающее в конечном итоге тяжелое нервно-психическое заболевание.
Впервые это заболевание описал в 1934 г. Fölling в Норвегии. В дальнейшем заболевание наблюдалось во многих странах. По данным статистических исследований, произведенных в разных странах, частота фенилкетонурии колеблется от 2 до 6 больных на 100 000 населения. Это заболевание распределяется неравномерно. Так, оно чаще встречается в Норвегии и реже во Франции. Среди новорожденных фенилкетонурия встречается у 1 на 40 000 родившихся. Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто. Среди больных психиатрических учреждений количество пациентов с пировиноградной олигофренией колеблется от 0,5 до 1%.
Клиническая картина. Психомоторное развитие детей в течение первых месяцев жизни кажется нормальным, но затем оно начинает отставать. Больные начинают самостоятельно сидеть — к 1—2 годам. Одна треть детей не научается ходить, а остальные начинают ходить после 2 лет. Половина больных вовсе не владеют речью, другие повторяют только слышимые слова (эхолалия). У говорящих детей развитие речи задержано, и она появляется между тремя и четырьмя годами жизни. Иногда у больных отмечается отставание роста, веса и окружности головы. Задержка умственного развития вследствие фенилпировиноградной олигофрении может быть выражена в различной степени от дебильности и имбецильности до идиотии. Нормальное умственное развитие у нелеченных больных встречается в виде исключения. Интеллектуальная отсталость редко сопровождается чрезмерной двигательной активностью или агрессивным поведением.
Характерен внешний вид больных. У 80% детей кожа мало пигментирована, нежная, сухая, волосы светлые, глаза голубые. Сравнительно часто наблюдаются различные сыпи. У детей раннего возраста кожные поражения встречаются в 20%. Больные обычно сидят, скрестив ноги, при ходьбе голова и туловище несколько наклонены вперед, ноги широко расставлены и слегка согнуты в коленных и тазобедренных суставах. У 2/3 больных обнаруживается ригидность и мышечная гипертония экстрапирамидного типа. Сухожильные рефлексы живые. В виде исключения наблюдаются спастические параплегии и положительный симптом Бабинского. Эпилептические припадки бывают у 1/4 — 1/3 больных. Затем эти припадки у старших детей становятся реже.
У больных фенилкетонурией часто отмечается «мышиный запах», зависящий от выделения с мочой фенилуксусной кислоты.
Лабораторные исследования. Наиболее простой является реакция с хлорным железом.
К 5 мл свежей мочи добавляют несколько капель 10% FeCl3. Предварительно моча должна быть приведена к рН = 6. Через несколько минут появляется зеленое окрашивание, которое достигает наибольшей интенсивности через 20 мин. Положительная реакция указывает на присутствие в моче фенилпировиноградной кислоты.
Применяется также проба, известная под названием Fhеnistix.
Фильтровальная бумага, пропитанная особым раствором (ферроаммониевый сульфат, сульфат магния и циклогексосульфонная кислота), опускается в исследуемую мочу; при положительной реакции появляется не позже 30 с сине-зеленая окраска.
С целью массового обследования новорожденных применяется и микробиологический тест Гатри, определяющий уровень фенилаланина в крови (Б. В. Лебедев и М. Г. Блюмина).
Для этого заболевания характерно накопление в органических жидкостях фенилаланина и его дериватов. В суточной моче количество l-фенилаланина достигает 1 г, в то время как в норме он выделяется в количестве меньшем, чем 30 мг. Кроме фенилпировиноградной кислоты, с мочой выделяется фенилмолочная и фенилуксусная кислота и ацетилфенилглутамин.
Моча содержит еще дериваты О-тирозина: О-гидрооксифенилпируват, лактат, ацетат и дериваты триптофана, индоллактат и индолацетат; последние выделяются ежедневно в количестве 0,02 — 0,15 мг. Количество фенилаланина в крови больных превышает в 30 раз содержание его у здоровых, норма для которых равна 0,17 — 1,5 мг% (Jervis). За исключением фенилпировиноградной кислоты, другие метаболиты фенилаланина, выделяемые в избытке с мочой, находятся в крови в значительно меньшем количестве, что связано с быстрым выведением их почками. Иногда при электрофорезе можно обнаружить и изменения β-липопротеинов. В спинномозговой жидкости больных имеется повышенное количество фенилаланина — до 8 мг%, вместо 1 мг% в норме. При патологоанатомических исследованиях морфологических изменений в центральной нервной системе, характерных для этого заболевания, обнаружить не удалось. У части больных, однако, отмечается более или менее выраженная демиелинизация, недоразвитие дендритов и увеличение глиоза мозга.
Патогенез. Фенилаланин является составной частью почти всех белков. Обычно у здоровых детей он переходит в тирозин, вследствие окисления но при фенилкетонурии фенилаланин подвергается дезаминированию и переходит в пировиноградную кислоту и другие дериваты, которые выделяются с мочой.
При фенилкетонурии содержание фенилаланина в различных белках организма остается нормальным за исключением некоторых белков сыворотки крови.
У больных блокирован переход фенилаланина в р-тирозин. Эта блокада вызывает накопление фенилаланина в жидкостях организма. Количество р-тирозина не увеличивается после дачи с пищей l-фенилаланина, как это наблюдается у здоровых людей. Однако если больным назначается меченый фенилаланин, некоторое количество меченого тирозина можно обнаружить в крови, равное, примерно, 10% количества получаемого у здоровых. Эти исследования показывают, что при фенилкетонурии имеется неполная блокада фенилаланина. Jervis показал, что кусочек печени, взятый у больного, не в состоянии окислить фенилаланин, в то время как инкубация при тех же условиях с печенью здоровых людей вызывает его окисление. Система гидроксилирования состоит из двух фракций: I фракция, лабильная, находится только в печени и II фракция, стабильная, находится в других органах (мозг, почки). При кетонурии инактивирована или отсутствует I фракция гидроксилирования.
В настоящее время установлено, что блокада фенилаланина обусловлена ферментативной недостаточностью фенилпарааминогидроксилазы. В патогенезе болезни первичным является ферментативная блокада гидроксилазы; в результате этого фенилаланин накапливается в организме больного и выделяется в повышенном количестве мочевыводящей системой. Одновременно с увеличением в крови фенилаланина наблюдается некоторое снижение уровня тирозина. Дальнейшее выравнивание количества тирозина может происходить за счет пищи больного, если она содержит достаточное количество этой аминокислоты. Кроме первичной блокады гидроксилазы, при фенилкетонурии отмечается также инактивация тирозиназы, приводящая к снижению уровня адреналина, норадреналина и меланина. Появление в большом количестве фенилаланина и его дериватов в моче объясняется тем, что количество фильтрующегося фенилаланина и фенилпировиноградной кислоты намного превышает способность обратной реабсорбции их с мочой дериватов о-тирозина и соединений индола. Предполагается, что окисление фенилаланина, которое в норме ведет к образованию р-тирозина, может в части случаев привести к образованию о-тирозина. Это видоизменение реакции (фенилаланин → о-тирозин), вероятно, происходит под влиянием определенного специфического фермента, пока еще не выделенного. При нормальных условиях метаболизма эта реакция имеет весьма ограниченное значение. Однако можно предполагать, что когда обычные пути обмена фенилаланина блокированы, часть его трансформируется по добавочным путям, образуя о-тирозин и его дериваты. В последнее время при фенилкетонурии уделяется много внимания вторичным нарушениям метаболизма триптофана. Как уже указывалось, при этом заболевании легко возникают процессы дезаминирования. Если дезаминированию подвергается триптофан, то последовательно образуются индолпировиноградная, индолуксусная и индолмолочная кислоты. Образование этих дериватов ведет к избыточному выделению их с мочой у больных фенилкетонурией. Интересно отметить, что эти индоловые соединения исчезают при назначении больным диеты, бедной фенилаланином. Дальнейшие исследования выяснили, что, кроме того, имеется нарушение перехода триптофана в серотонин.
У больных фенилкетонурией установлено снижение серотонина и уменьшено выделение с мочой количества 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Исследования Mozziconacci и др. показывают, что психоневрологические расстройства при фенилкетонурии непосредственно связаны с нарушением метаболизма триптофана, вызванного блокадой перехода фенилаланина в тирозин. Взаимоотношение между нарушением метаболизма аминокислот (фенилаланина, тирозина и триптофана) и клиническими симптомами еще недостаточно выяснены. Известно только, что при питании пищей, бедной фенилаланином, у больных улучшается неврологическое состояние и уменьшаются поражения кожи. По-видимому, клинические симптомы заболевания зависят от биохимических изменений метаболизма.
Между степенью снижения интеллекта и уровнем в крови фенилаланина и его дериватов зависимости не обнаружено. Отсутствует также корреляция между степенью умственной отсталости и количеством дериватов фенилаланина, выделенных с мочой. Кроме того, не выяснено, имеется ли какая-нибудь определенная зависимость между степенью умственной отсталости и выделением с мочой фенилацетоглютамина или индоловых соединений, а, между тем, клиническое значение последних заслуживает внимания, так как при других заболеваниях, сопровождающихся кожными, нервными и психическими поражениями (например, при пеллагре) выделение индоловых соединений тоже увеличивается. Некоторые клинические симптомы могут быть объяснены недостатком в организме тирозина, вызванным блокадой фенилаланина. Слабая пигментация волос у больных связана с недостаточным количеством тирозина, из которого образуется пигмент меланин. При увеличении в пище тирозина волосы у больных могут потемнеть. Возможно, что при фенилкетонурии имеется также понижение активности тирозиназы, которая способствует образованию меланина из тирозина. К. Ланг и др. объясняют поражение центральной нервной системы недостатком тирозина.
При фенилпировиноградной олигофрении одинаково нарушен метаболизм L- и D-фенилаланина. Среди метаболитов фенилаланина наиболее токсична фенилуксусная кислота, обуславливающая мышиный запах мочи больных. Однако большая часть фенилаланина дезаминирующаяся в печени, превращается в пировиноградную кислоту, которая выделяется мочой.
Резюмируя, следует еще раз подчеркнуть, что в патогенезе фенилкетонурии основным является ферментативная блокада фенилаланина, вызывающая ряд вторичных биохимических нарушений обмена тирозина и триптофана. Нарушения метаболизма последнего вызывают снижение синтеза серотонина, играющего существенную роль в нормальной жизнедеятельности ЦНС.
Наследственность. Известно, что всякий энзим связан с определенным геном. При мутации гена энзим изменяется в своей активности или лишается специфического действия. Фенилкетонурия является одним из примеров такой зависимости между энзимом и геном. Как показали исследования Penrose и других, это заболевание генотипически рецессивное. Больные рождаются у здоровых родителей, которые являются гетерозиготными по данному гену и часто находятся в кровном родстве. Количество родственных браков при фенилкетонурии оказалось увеличенным до 6—10%; частота заболевания фенилкетонурией равна 1 на 40 000 родившихся.
Частота для гетерозиготов =1/100; это значит, что на 100 человек населения имеется один, являющийся носителем латентного гена. Интересно, что у женщин, больных фенилкетонурией, могут рождаться здоровые дети.
Лечение. Единственной эффективной терапией фенилкетонурии является питание пищей, бедной фенилаланином. Назначение больным тирозина, без ограничения фенилаланина, не оказывало общего благоприятного действия, хотя цвет волос при длительном лечении тирозином темнел. Назначение питания со значительным ограничением фенилаланина является нелегкой задачей, так как эта аминокислота входит почти во все белки. Для приготовления диеты с ограничением фенилаланина применяются гидролизаты белков. Полное исключение фенилаланина из пищи оказалось вредным для больных детей. Оптимальные дозы фенилаланина: 25 мг на 1 кг веса для больных грудных детей и 5 — 15 мг — для детей старшего возраста (в сутки). При такой диете необходимо часто проверять количество фенилаланина в крови с целью сохранения его нормального уровня. Наряду с питанием гидролизатами белков необходимо назначать больным достаточное количество жира, углеводов (сахара), минеральных солей, микроэлементов и витаминов. Для грудных детей рекомендуется следующая диета: 1000 г гидролизата казеина, в котором резко снижена концентрация фенилаланина. Назначается гидролизат (кетонил), который содержит l-тирозина —17 г, dl-триптофана — 7,2 г, l-цистина — 12,5 г, а также dl-метионин, l-гистидин, глицин и холин. Эта смесь разбавляется горячей водой и в нее добавляют соли и жир. Суточная доза делится на три приема и хранится в сухом помещении в закрытых сосудах.
Применяется также лечение отечественным препаратом— гипофенатом (Б. В. Лебедев и М. Г. Блюмина).
При приготовлении пищи для детей старшего возраста рекомендуются следующие продукты: мед, сахар, масло, печень (3 раза в неделю по 20 г), абрикосы, яблоки, груши, виноград, арбузы, салат, лук, огурцы. Запрещаются мясо, молоко, сыр, рыба, бобовые, яйца, картофель, финики, изюм, шоколад. Животные и растительные белки содержат от 4 до 6% фенилаланина. Так, например, 100 г молока содержит 150 — 170 мг фенилаланина; 100 г сырого мяса и печени содержит от 650 до 1200 мг фенилаланина, а 100 г гидролизата казеина содержит фенилаланина от 10 мг (цимогран) до 100 мг (кетонил). Терапевтический эффект диеты с ограничением фенилаланина весьма благоприятен: через несколько дней у больных исчезает из мочи фенилаланин и фенилпировиноградная кислота.
В сыворотке крови фенилаланин снижается до нормы в течение 3—6 недель (Mazziconacci). Отрицательными чертами диеты, содержащей гидролизаты, является ее однообразие и неприятный вкус. Под влиянием такой диеты у детей может появиться рвота и понижение аппетита. Наблюдения Bickel и др. показали, что умственное развитие детей, леченных диетой с ограничением фенилаланина, нормально или почти нормально, если терапия начата в первом полугодии жизни. Более позднее лечение обыкновенно оказывает менее значительный эффект. Если лечение начато поздно, после 5 лет, отсталость умственного развития у больных не ликвидируется.
Для иллюстрации приводим краткие данные о девочке 4 лет, лечившейся в нервном отделении ЛПМИ.
Больная С. В., 4 лет, поступила в клинику 14 октября 1968 г. по поводу резкого отставания в психическом развитии. Девочка родилась в срок, закричала сразу и взяла грудь при первом прикладывании. Период новорожденности протекал нормально. Мать считает ребенка больным с 7—8 месяцев, когда появились судорожные припадки. В это же время замечено отставание психомоторного развития. Сидит с 8 месяцев. Самостоятельно стала ходить с 2,5 лет. Первые слова произносит с 3,5 лет. Припадки носят тонический характер. Последнее время они участились до 5—6 раз в день.
Родители здоровы, работают в совхозе на полевых работах. Кровное родство отрицают. Отцу 28 лет, матери 34 года. В семье имеется еще один мальчик 5,5 лет, который страдает аналогичным заболеванием. При осмотре у девочки отмечаются светлый цвет кожи, очень светлые волосы и голубая окраска радужных оболочек глаз. Внутренние органы в пределах нормы. В психическом развитии обнаружено резкое отставание. Девочка не знает матери, заданий не выполняет, самостоятельно не ест, неопрятна, у нее отмечаются однообразные автоматические движения. Активной речи нет, произносит отдельные слова. Склонна к агрессивным действиям. При исследовании нервной системы патологические рефлексы не обнаружены. Парезов и параличей нет. Мышечный тонус не изменен.
Обычные клинические исследования крови, мочи и кала нормальны Реакция мочи с хлорным железом резко положительна, вследствие наличия в моче фенилпировиноградной кислоты.
На основании клинической картины и положительной реакции с хлорным железом, а также аутосомной рецессивной наследственности, у девочки диагностирована фенилпировиноградная олигофрения.
