В.А. Исаков
(Отделение гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института)
Обзор литературы посвящен вопросам профилактики и ранней диагностики одного из самых распространенных злокачественных новообразований - рака желудка. Анализируется японский опыт скрининга. Рассматриваются результаты скрининга в Китае на основе теста на микропримесь крови в содержимом желудка, а также наиболее перспективные диагностические методы, которые позволили бы сделать скрининг надежным и экономически выгодным.
Ключевые слова: рак желудка, эпидемиология, скрининг, пепсиноген.
Сегодня рак желудка остается на втором месте в мире среди онкологических заболеваний, приводящих к летальному исходу [17]. И хотя в развитых странах рак желудка не входит даже в первую десятку самых распространенных злокачественных опухолей, в развивающихся странах, где проживает подавляющее большинство населения планеты, он прочно удерживает место в первой тройке.
За последние 50 лет распространенность рака желудка в США снизилась с 33 до 10 на 100 000 мужчин (в 3,3 раза) и с 30 до 5 на 100 000 женщин (в 6 раз) [12]. В развивающихся странах также наблюдается тенденция к снижению распространенности и заболеваемости раком желудка. Однако в связи с тем, что такие исследования проводятся в этих странах лишь в течение небольшого с точки зрения эпидемиологии времени (20—25 лет), о прочности этой тенденции говорить пока рано.
Об этом свидетельствует и то, что пока распространенность рака желудка в указанных странах остается высокой по сравнению с таковой в развитых странах [1]. Важно также представлять, что снижение заболеваемости раком желудка не является гомогенным. Правильнее было бы говорить об общей тенденции к снижению заболеваемости «дистально расположенными» (локализующимися в теле и антральном отделе) формами рака желудка, на которые приходится подавляющее
большинство случаев в структуре заболеваемости, и к росту заболеваемости «проксимально расположенными», или раком кардии и пищеводно-желу-дочного перехода, на которые пока приходится меньше 15% в структуре заболеваемости раком желудка.
Так, например, в последние 38 лет заболеваемость раком пищеводно-желудочного перехода и у мужчин, и у женщин увеличилась в 3 раза в юго-восточных районах Англии, а заболеваемость другими формами рака желудка достоверно снизилась [10].
Таким образом, рак желудка в глобальном масштабе и в обозримом будущем будет оставаться одним из самых распространенных злокачественных новообразований.
Несмотря на введение в широкую практику агрессивной хирургической тактики при лечении рака желудка, применения различных режимов химиотерапии, его результаты остаются неудовлетворительными, а смертность больных высокой. В качестве примера можно привести результаты лечения рака желудка в США и Японии (табл. 1): в США более чем 50% больным диагноз рака ставится в III и IV стадиях болезни, в то время как в Японии наоборот — в I и II стадиях. Соответственно и пятилетняя выживаемость более чем в 2 раза выше в Японии [2].
Итак, очевидно, что ключевым фактором успешного лечения рака желудка помимо агрессивной
Таблица 1
Результаты диагностики и пятилетней выживаемости больных раком желудка после оперативного лечения в США и Японии (цит. По C.S. Fuchs, R.J. Mayer, 1995) [2]
Примечание. Данные получены oil 087 больных из 700 американских клиник, выживаемость дана по 10 237 больным, которым проведена резекция желудка. Число случаев и выживаемость даны по 3176 больным, у которых резецирован желудок в клинике Национального центра рака, Токио, Япония.
хирургической тактики является его диагностика на ранней стадии. В Японии многие годы существует государственная программа скрининга рака желудка, которая привела к столь впечатляющим результатам.
В 60-е годы прошлого века на рак желудка приходилось 40% всех летальных исходов вследствие онкологических заболеваний в Японии. И он представлял собой наиболее важную социальную проблему здоровья нации. Как и в других странах, подавляющее большинство пациентов, у которых имелись жалобы, находились на далеко зашедшей стадии болезни. Поэтому было решено обследовать практически здоровых лиц в целях выявления рака желудка на ранней, потенциально курабельной стадии. В качестве метода скрининга была выбрана фотофлюорография желудка с двойным контрастированием. Ее начали применять для массовых обследований в различных регионах Японии.
К 1983 г. указанная программа скрининга была полностью интегрирована в национальную систему здравоохранения. Популяция, включенная в программу, состояла из лиц старше 40 лет, не входивших в программу скрининга по месту работы. Фотофлюорография желудка проводилась им с помощью передвижных фотофлюорографических установок ежегодно или раз в 2 года в зависимости от заболеваемости раком желудка в данной префектуре страны. С помощью таких установок в 1993 г. было выполнено приблизительно 4,4 млн исследований. Общее количество подобных исследований, включая проведенные по месту работы или в медицинских учреждениях, составило более 6,5 млн [14].
Среди больных, включенных в программу скрининга, у 2,7% были выявлены рентгенографические признаки, требовавшие дальнейшего обследования с помощью эндоскопии или других методов. Из 6248 выявленных случаев рака желудка (0,11% всех включенных в скрининг) почти у 2/3 были опухоли, ограниченные слизистой оболочкой или под слизистой основой. Несмотря на столь впечатляющие показатели, только 14% населения участвует в программе скрининга на регулярной основе. Это пока далеко от запланированного органами здравоохранения Японии охвата — 30%.
Важное преимущество любой программы скрининга — снижение смертности от диагностируемого заболевания. Так, в Японии пятилетняя выживаемость лиц, которым диагноз рака желудка был поставлен в результате скрининга в целом, выше (86%), чем у тех, у которых он диагностирован стандартными методами (61%) на основе обращаемости [4].
Однако к интерпретации результатов программы скрининга в Японии следует подходить осторожно, поскольку он осуществлялся на нерандомизированных группах и не представлял собой контролируемого исследования. Следует также иметь в виду, что в Японии, как и в других странах, наблюдается снижение заболеваемости раком желудка.
Тем не менее, по опыту не только Японии, но и других стран, где используются программы скрининга, видно, что снижение смертности от рака желудка в них существенно больше, чем в тех странах, где такие программы не используются. Так, по данным, полученным в одной из префектур Японии, риск смертности от рака желудка вследствие использования скрининга снизился на 68% у мужчин и на 37% у женщин [3].
Несмотря на столь впечатляющие результаты, программы скрининга рака желудка используются в других странах крайне редко. С одной стороны, их использование полностью нивелируется различиями в трактовании диагноза дисплазии и раннего рака желудка японскими патологами и патологами европейской школы. С другой стороны, применение массового скрининга вряд ли будет экономически оправданным в странах с меньшей, чем в Японии, заболеваемостью.
Например, в Чили, где заболеваемость раком желудка примерно на 25% ниже, чем в Японии, похожая программа скрининга применяется
Результаты скрининга группы риска из 36 000 пациентов (цит. по L.M. Portnoiи соавт., 1999) [15]
успешно [8]. В странах с меньшей заболеваемостью, очевидно, следует использовать не массовый скрининг, а скрининг специально отобранных групп риска.
Подобные программы скрининга рака желудка у групп риска существуют в ряде стран. Сравнивать их сложно, так как критерии формирования групп риска существенно различаются. В России подобная программа осуществлена в Московской области под руководством профессора Л.М. Портного [15]. В рамках программы в течение 15 лет были обследованы 36 000 больных с помощью фотофлюорографии желудка.
Как видно из представленных на рисунке результатов скрининга, за указанный период удалось диагностировать рак желудка у 680 пациентов, из них у 170 (25%) он не выходил за пределы слизистой оболочки. Если сравнить эффективность выявления рака желудка при различных вариантах скрининга, то оказывается, что скрининг групп риска более эффективен.
Так, в упомянутом исследовании Л.М. Портного частота выявления рака желудка составила 1,94%, что существенно выше, чем в среднем при массовом скрининге в Японии (0,12%) [7] или странах Латинской Америки (0,4%) [13]. Если обратить внимание на частоту выявления раннего рака желудка в программах скрининга (табл. 2), то очевидно, что программы скрининга групп риска проигрывают по этому показателю массовому скринингу. Как видно из представленных данных, частота обнаружения раннего рака желудка в программах массового скрининга превышает 50%, в то время как в программах скрининга групп риска она минимум в 2 раза ниже.
Таким образом, казалось бы, программы скрининга групп риска выглядят более рентабельными, чем массовый скрининг, но на деле оказывается, что их окончательная рентабельность не намного лучше ввиду меньшего числа диагностируемых курабельных случаев рака желудка.
Другой пример массового скрининга рака желудка с глобальным снижением затрат — скрининг, проводимый в Китае с помощью простого теста на микропримесь крови в желудочном содержимом (gastric occult blood test). Суть метода состоит в том, что больной проглатывает специальную одноразовую тест-пластинку, прикрепленную к тонкой одноразовой леске. Через несколько минут она извлекается из желудка, и при наличии микропримеси крови в желудочном содержимом тест-пластинка меняет цвет.
В одном из исследований, в котором использовался указанный тест у 38 073 практически здоровых лиц, он оказался положительным у 9204 (24,2%). Затем 4023 из них была выполнена гастродуоденоскопия, в результате которой выявлены 126 (0,31%) случаев рака: у 41 — рак пищевода, у 46 — рак кардии, у 39 — рак желудка. Затем этой же группой исследователей были обследованы 242 296 человек. У 30 227 (12,5%) тест был положительным, из них 17 915 пошли гастроскопию, при которой у 638 (3,56%) обнаружен рак пищевода и желудка. После стандартизации этот показатель оказался равным 2,11% [16].
Из сути метода ясно, что при его использовании ни о какой диагностике раннего рака желудка речь идти не может, так как опухоль должна быть изъязвленной, чтобы вызвать микрокровотечение. Единственное достоинство метода — его беспрецедентно низкая стоимость. Однако такой скрининг также не достигает своей цели — выявления наибольшего числа курабельных случаев рака желудка.
Разочаровывающие результаты скрининга групп риска и высокая стоимость массового скрининга по японской модели привели к тому, что начались активные поиски путей повышения эффективности метода с одновременным удешевлением его использования. Один из таких путей — скрининг предраковых состояний. Известно, что атрофический гастрит является предраковым состоянием и что существуют биохимические маркеры атрофии. В частности, было показано, что снижение концентрации пепсиногена (ПГ) I в сыворотке крови ниже 50 мкг/л и изменение соотношения между концентрацией ПГ I и ПГ II тесно коррелируют с атрофией слизистой оболочки желудка.
В одном исследовании 4647 лиц старше 40 лет было обнаружено, что у 875 (18,8%) из них уровень ПГ I был ниже 50 мкг/л, а соотношение содержания ПГ 1/ПГ II < 3. У 676 была выполнена эндоскопия, при которой у 4 (0,086%) выявлен рак желудка (у 3 из них ранний), а у 3 — аденомы желудка [11].
В другом исследовании из 4876 практически здоровых лиц в возрасте от 40 до 61 года у 911 (18,7%) уровень ПГ I был ниже 50 мкг/л, а соотношение концентрации ПГ 1/ПГ II < 3. Из них 650 больным была выполнена эндоскопия сразу и дополнительно спустя 12 мес; при первичной эндоскопии у 11 выявлен рак желудка, а при дополнительной эндоскопии — еще у 7. Совокупная частота обнаружения рака желудка составила 2,76% [6].
Полагают, что чувствительность и специфичность определения ПГ для диагностики рака желудка в программах скрининга составляет 84,6 и 73,5% соответственно [9], что представляет собой достаточно высокий показатель для непрямых методов диагностики.
Следует отметить, что данный подход может оказаться успешным только для определенных видов рака желудка — возникающих на фоне атрофического гастрита, то есть рака антрального отдела и тела желудка (дистального рака), а при раке кардии наличие атрофических изменений в желудке совсем не обязательно. То же относится и к включению в число серологических маркеров антител против Helicobacter pylori для проведения скрининга рака желудка: с инфекцией ассоциирован в основном рак желудка, расположенный дистально. Более того, определение Н. pylori в странах с высокой распространенностью инфекции существенно не сузит группу риска, так как инфицированность взрослой популяции обычно превышает 80%.
Выделение подгруппы обследуемых инфицированных более цитотоксичным штаммом Н. pylori (cagA+) также мало что дает для скрининга по сравнению просто с определением антител к нему [5]. Интересно, что в развитых странах из числа больных раком желудка лишь 77% инфицированы Н. pylori, а в контрольной группе этот показатель составляет 66% [18].
Следовательно, если опираться на определение Н. pylori для составления группы риска для последующего инструментального скрининга рака желудка, то может быть пропущена почти треть случаев и дополнительно включена в последующий скрининг лишняя половина обследуемых. Вероятно, что лишь генотипирование штаммов Н. pylori может быть более точным в определении злокачественного его потенциала. Однако существующие методы генотипирования и по стоимости, и по сложности выполнения далеки от тех, на основе которых может быть построен массовый скрининг.
Таким образом, следует признать, что скрининг рака желудка является довольно громоздким и дорогостоящим мероприятием. Он может осуществляться только при финансовой поддержке государства. Наибольшее число курабельных случаев рака желудка выявляется при массовом скрининге — самом сложном и дорогостоящем.
Скрининг групп риска требует меньше затрат, но выявляет меньше курабельных случаев. Прогресс в развитии программ скрининга рака желудка будет связан с более тщательным формированием групп риска с использованием биохимических и молекулярных маркеров.
