Пользовательский поиск

Иммунитет при геликобактерной инфекции

Н.Д. Ющук, И.В. Маев, К.Г. Гуревич
(Московский государственный медико-стоматологический университет)
Обзор литературы подробно освещает взаимодействие H. pylori и иммунной системы хозяина. Инфицирование H. pylori вызывает изменения в иммунной системе, прежде всего затрагивая Т-клеточный иммунитет. Специфические свойства микроорганизма позволяют ему «ускользать» из-под надзора иммунной системы. Наблюдаемые изменения реактивности иммунной системы тесно связаны с патогенезом H. ру/ог/-ассоциированных заболеваний.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, Т-лимфоциты, цитокины.

Продолжение ниже

Хеликобактер - описание и инфекции

... устойчивость к антибиотикам и лечение вызванных НПВХ инфекций и, не в последнюю очередь, их патогенез и возможный канцерогенез у человека. Хеликобактер является родом грамотрицательных бактерий, обладающих характерной спиральной формой. Они первоначально считались членами ...

Читать дальше...

всё на эту тему


Helicobacter pylori — анаэробная грам-отрицательная бактерия, способная вызывать хронический гастрит типа В, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Геликобактерная инфекция сопряжена с риском развития МАЬТомы и карциномы желудка [4, 6, 7, 20]. Обычно инвазия Н. pylori протекает хронически, что приводит к изменению реактивности как местных иммунных механизмов слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и системного иммунного ответа [41]. Поэтому изменение иммунной реактивности тесно связано с патогенезом заболеваний, вызываемых H. pylori.
Геликобактерная инфекция характеризуется повышенной инфильтрацией пораженных слизистых оболочек полиморфно-ядерными нейтрофи-лами и мононуклеарными клетками. Предполагается, что Н. pylori лишь вызывает воспаление, тогда как повреждение клеток ЖКТ вторично и связано с неадекватной активацией иммунной системы. Указанное обстоятельство приводит к поражению клеток желудка и двенадцатиперстной кишки наподобие аутоиммунного [49]. Поэтому в настоящем обзоре приведены данные о реактивности иммунной системы при геликобактериозе.
Впервые наличие Н. pylori достоверно определено путем культивирования in vitro в 1982 г. С тех пор геликобактерная инфекция установлена во всех регионах земного шара. Показано, что ее эпидемиология имеет возрастные, географические, социально-экономические и другие особенности (рис. 1). Частота встречаемости Н. pylori-ce-ропозитивных лиц в слаборазвитых странах составляет более 80% населения, тогда как в экономически развитых не превышает 50—60% [18, 21].

Рис. 1. Частота встречаемости H. ру/оп-серопозитив-ных лиц в различных странах, % [18]

Рис. 2. Стадии патогенеза H. ру/оп-инфекции (по R.L. Ferrero и соавт., 1997) [26]. Здесь и на рис. 5 и 6: МФ — макрофаг, Н — нейтрофил, П — плазмоцит, Л — лимфоцит

Геликобактерной инфекции присущ фекально-оральный механизм передачи возбудителя. Н. pylori обладает такими факторами вирулентности, позволяющими ему колонизировать слизистые оболочки ЖКТ, как подвижность (мобильность), способность к адгезии, резистентность к действию кислот и уреазная активность (рис. 2).
Геликобактерная уреаза — фермент, имеющий гексамерную структуру и состоящий из двух субъединиц UreA и UreB, каждая из которых содержит два атома никеля в активном центре.
Уреаза гидролизует белки, входящие в состав слизи желудка, что позволяет Н. pylori проникать в подслизистый слой и адгезироваться на клетках [26]. На более поздних этапах инфекции уреаза является одним из факторов, модулирующих активность иммунной системы.
Н. pylori также имеет специфические факторы вирулентости VacA и CagA. VacA — вакуолизиру-ющий цитотоксин, белок с молекулярной массой 90 к Да. Он обнаруживается примерно у 40% штаммов Н. pylori, адгезируется на поверхности клеток-эффекторов, что установлено с помощью флюоресцентной микроскопии. Однако структурные элементы клетки, связывающие VacA, до настоящего времени не идентифицированы. Известно только, что прединкубация клеток с антителами к Н. pylori ингибирует адгезию VacA.
После адгезии происходит интернализация токсина. Через 2 ч после интернализации в клетках активно образуются вариабельные по размерам вакуоли, способные накапливать красный краситель. Установлено, что этот процесс сопряжен с нарушением биосинтеза гуанозинтрифосфата (ГТФ) и функции Na+, К+-АТФазы. Однако молекулярный механизм токсического действия пока остается неизученным [21].
60—90% штаммов Н. pylori содержат иммуно-модулирующий белок с молекулярной массой 120—140 кДа — CagA. Показано, что CagA+штам-мы вызывают более сильное воспаление, нейтро-фильную инфильтрацию, продукцию ряда цито-кинов, включая интерлейкин-8 (ИЛ-8). Они характеризуются более быстрым и более злокачественным развитием патологии, чем CagA^-штаммы (рис. 3).
Доказано, что CagA+-nrraMMbi могут одновременно сосуществовать с CagA^-штаммами. Вопрос о возможности плазмидного переноса CagA гена обсуждается [21].
Необходимо отметить, что в ответ на инвазию Н. pylori происходит защитная активация иммунной системы. Однако из-за специфических свойств геликобактера активация неадекватна: помимо ограничения роста патогена она вызывает гибель собственных клеток. При этом нет данных, которые бы указывали на то, что иммунная система способна сама, без дополнительной терапии, приводить к полной эрадикации Н. pylori [16].
При геликобактерной инфекции наблюдается инфильтрация слизистых оболочек ЖКТ

Рис. 3. Сравнение патогенной активности CagA+ -штаммов H. pylori с СадА~- штаммами (по T.L. Cover и соавт., 1997) [21]

полиморфно-ядерными клетками. По-видимому, она является не только реакцией на повреждение слизистых оболочек. Доказано, что продукты жизнедеятельности Н. pylori содержат хемотаксические факторы для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Они влияют на адгезию нейтрофилов, их качественный состав, продукцию цитокинов клетками иммунной системы (рис. 4), а также способствуют изменению микроциркуляции в области инвазии так, что облегчается миграция иммуно-компетентных клеток крови [38].
Количественный и качественный состав клеток зависит от пола и возраста инфицированных Н. pylori, а также от тяжести течения патологического процесса [8]. В частности, соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов коррелирует с возрастом [11], показано преобладание мононуклеар-ных клеток в период менопаузы [3].
Цитотоксические Т-лимфоциты преобладают при язвенной болезни желудка. Число цитотокси-ческих Т-лимфоцитов существенно больше при язвенной болезни желудка, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или геликобак-терном гастрите [1]. На всех Т-клетках инфильтрата обнаруживается маркер CD28, который, по-видимому, необходим для развития иммунного ответа на Н. pylori, так как именно с его участием Т-лимфоциты связываются с комплексом гис-тосовместимости на эпителиальных клетках (см. ниже) [28].
В ответ на инвазию слизистых оболочек Н. pylori включается В-клеточное звено иммунитета и синтезируются антигеликобактерные антитела классов IgA и IgG [27]. Характерный для раннего иммунного ответа синтез IgM [12] не установлен ни в одном исследовании. Это обстоятельство может свидетельствовать о длительном течении геликобактерной инфекции до ее клинического проявления.
IgA вырабатываются как в слизистых оболочках ЖКТ, так и секретиру-ются в слизистые оболочки из плазмы крови [14]. IgG поступают из плазмы, где сохраняются длительное время, по-видимому, в течение всей жизни. Поэтому их содержание используют для диагностики ранее перенесенной Н. /п//огг-инфекции [51, 53].
Серологическая диагностика Н. ру-/огг-инфекции рассматривается как наименее дорогая, наиболее доступная, эффективная и специфическая [2, 8].
Примерно у 25% пациентов с инвазией Н. pylori обнаружены аутоанти-тела к Н+, К+-АТФазе париетальных клеток желудка. Образование этих ау-тоантител может быть вызвано перекрестными антигенными детерминантами некоторых штаммов и Н+, К+-АТФазы или же изменением антигенной структуры клеток под влиянием продуктов жизнедеятельности гелико-бактера. Образование аутоантител приводит к повреждению клеток ЖКТ, что может вызывать их гибель [15, 19, 44].
Изменение активности В-клеточного звена иммунитета не является ярко выраженным. Основные отклонения при инфекции Н. pylori обнаруживаются в Т-клеточном звене иммунитета: гели-кобактер вызывает извращение соотношения числа Т-хелперных лимфоцитов [37].
При развитии геликобактерной инфекции наблюдается лимфоидная инфильтрация слизистых оболочек ЖКТ. В лимфоидном инфильтрате слизистой оболочки желудка имеется большее число СБ4+-клеток (Т-хелперов), чем у здоровых доноров и больных гастритом типов А и С [23, 30].
Так как клоны СБ4+-клеток могут содержать как Т-хелперы 1-го типа (ТЫ), так и 2-го (Th2), в ряде работ идентифицировались подтипы CD4+-клеток по тем цитокинам, которые они продуцируют.
ТЫ-лимфоцитам свойственен биосинтез у-ин-терферона (ИФН), ИЛ-2, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), тогда как Тп2-клетки характеризуются продукцией ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 [39]. В норме соотношение числа ТЫ/ТЬ2-лимфо-цитов сбалансировано. Эти клетки последовательно участвуют в обеспечении нормального иммунного ответа на разных этапах его развития [48]. Однако при ряде болезней возможен дисбаланс

Рис. 4. Влияние продуктов жизнедеятельности H. pylori на продукцию цитокинов макрофагов (по P.R. Harris, P.D. Smith, 1997) [29]: 1 — супернатант культуральной жидкости, ЛПС — липополисахарид H. pylori

соотношения числа Thl/Th2. Увеличение количества Тп2-лимфоцитов сопровождается развитием аллергии, а числа ТЫ-клеток — цитотоксически-ми и аутоиммунными поражениями [13].
Геликобактерная инвазия характеризуется гиперреактивностью Т-хелперов 1-го типа, тогда как активность Тп2-клеток практически не затронута. Это позволило некоторым авторам [33, 41, 47] рассматривать ТЫ-лимфоциты как эффекторы инфекции, вызванной Н. pylori.
При геликобактерном гастрите обнаружено увеличение соотношения числа Thl/Th2 в лим-фоидном инфильтрате [35], а при Н. pylori-ac-социированной язвенной болезни желудка — повышение продукции ФНО-а [17] и ИФН-у [17, 33]. Увеличение содержания ФНО-а при гели-кобактерной инфекции коррелирует с концентрацией ИФН-у и не коррелирует с содержанием ИЛ-А [14], то есть рост числа ТЫ-клеток происходит без изменения количества Тп2-лимфоци-тов.
Необходимо отметить, что ИФН-у является защитным противовирусным противовоспалительным регуляторным цитокином. Его действие на клетки неспецифическое. Оно основано на связывании с ИФН-рецепторами. В результате активируется тирозинкиназа, осуществляющая фосфо-рилирование факторов инициации трансляции, что приводит к замедлению процессов биосинтеза белка в клетках [5]. Поэтому длительная чрезмерная продукция ИФН-у, индуцированная Н. pylori, нарушает метаболизм и секрецию слизи и соляной кислоты, обусловливает повреждение эпителиальных клеток ЖКТ [52].
ИНФ-у существенно увеличивает также экспрессию молекул главного комплекса (или системы) гистосовместимости II класса (major histo-compatibility complex — MHC) и в меньшей степени — молекул МНС I класса [50]. Этот процесс потенцируется геликобактером [24]. Увеличение экспрессии молекул МНС стимулирует развитие иммунного ответа и адгезию иммуноцитов [12].

Однако геликобактер извращает эту иммунную реакцию, и нормальная реакция иммунной системы становится патологической.
Так, доказано, что Н. pylori взаимодействует с молекулами МНС II класса на поверхности эпителиальных клеток, запуская процесс апоптоза в этих клетках [25, 55]. По-видимому, увеличение интенсивности апоптотической гибели клеток приводит к развитию хронического поражения слизистых облочек ЖКТ (гастрит, язва). С другой стороны, этот процесс может обусловливать метаплазию эпителия, что принято рассматривать как предраковое состояние.
Как отмечено выше, под влиянием Н. pylori увеличивается синтез ФНО-а, который, как и ИФН-у, рассматривается в качестве цитокина, способного в высоких концентрациях поражать клетки собственного организма. Это связано, видимо, с тем, что ФНО-а угнетает клеточное деление, замедляет процессы регенерации и репарации тканей [12].
Так, показано, что при геликобактерной инвазии введение специфических ингибиторов биосинтеза ФНО-а уменьшало повреждение слизистой оболочки желудка, тогда как при дополнительном введении ФНО-а стимулировалась гибель клеток вне зависимости от наличия инфекции Н. pylori [54].
Помимо Т-клеток многие цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и др.) могут продуцироваться макрофагами, которые в большом количестве обнаруживаются в лимфоидном инфильтрате. Активирующим сигналом для их синтеза макрофагами могут служить цитокины, вырабатываемые Т-клетками или другими макрофагами. Однако доказано, что наиболее существенное значение в стимуляции биосинтеза цитокинов макрофагами имеют продукты жизнедеятельности Н. pylori (рис. 5) [29].
Цитокины, в первую очередь ИНФ-у и ФНО-а, увеличивают биосинтез оксида азота (эндогенного вазодилатирующего фактора), который в небольшой концентрации необходим для нормальной функции тканей. Однако высокое содержание оксида азота токсично, что индуцирует апоп-тотическую гибель клеток. Поэтому увеличение его биосинтеза является одним из механизмов повреждения клеток ЖКТ при инвазии геликобак-тером, а введение ингибиторов биосинтеза оксида азота уменьшает повреждение [54].
Результаты экспериментальных данных позволяют сделать вывод, что такие цитокины, как ИФН-у, ФНО-а, участвуют не только в формировании иммунного ответа на геликобактерную инфекцию и в повреждении клеток ЖКТ, но и в изменении активности нервной системы под их влиянием. Вырабатываемый макрофагами ИЛ-1 может вызывать лихорадочное состояние [29, 54]. Под влиянием цитокинов могут изменяться секреция субстанции Р, увеличиваться синтез

Рис. 5. Индуция продуции цитокинов клетками эпителия и иммунными клетками в ответ на инфицирование H. pylori [22]. МАФ — макрофагактивирую-щий фактор

соматостатина, гистамина в крови и в центральной нервной системе [54].
Описанные изменения местного иммунитета обратимы. Благодаря эрадикации Н. pylori нормализуется соотношение числа Thl/Th2 слизистых оболочек ЖКТ. Так, через 6 и 12 мес после анти-геликобактерной терапии продукция ИФН-у лимфоцитами слизистых оболочек существенно снижается по сравнению с таковой у нелеченых больных и практически не отличается у здоровых доноров [33].
Учитывая преимущественную стимуляцию ТЫ-лимфоцитов при геликобактериозе, предложено использовать вакцины, способствующие возрастанию числа Тп2-клеток [34], которые являются естественными ингибиторами Т-хелперов 1-го типа [48].
Геликобактерная инфекция затрагивает не только функцию иммунокомпетентных клеток ЖКТ, но и эпителиальных клеток слизистых оболочек. Так, обнаружено увеличение секреции ИЛ-8 [45] и ИЛ-12 [32] клетками желудка при инфицировании Н. pylori, что, вероятно, вызвано воспалительным процессом.
Имеются также данные о стимуляции биосинтеза ИЛ-8 (а не ИЛ-12) под влиянием ИФН-у и ФНО-а или их сочетания при геликобактерной инфекции. Подобная стимуляция в норме не встречается [16]. Схема изменения биосинтеза цитокинов клетками ЖКТ и иммунокомпетентны-ми клетками в ответ на инвазию Н. pylori приведена на рис. 5.
Вне зависимости от локализации геликобактер-ного поражения (желудок, двенадцатиперстная кишка) обнаруживаются сходные изменения продукции ИЛ-8. Эрадикация Н. pylori приводит к сопоставимому снижению продукции этого лим-фокина, который, однако, сохраняется на более высоком уровне, чем у здоровых доноров [49].
В то время как изменения активности местного иммунитета при геликобактерной инфекции хорошо изучены, имеются лишь отдельные данные о состоянии системного иммунитета. В частности, показано, что при геликобактерной инфекции общее содержание СБ4+-клеток крови не изменено по сравнению с таковым у здоровых доноров. После тройной терапии (с омепразолом) в течение 3 мес, приводящей к эрадикации Н. pylori, содержание ИЛ-6 [37] и ИЛ-1 [36] в крови не изменяется, то есть не затрагиваются Th2.
Однако, по данным Z. Ren и соавт., эрадикация Н. pylori приводит к снижению уровня ИЛА в плазме крови [47], что говорит об уменьшении числа ТЫ. Возможно, эти различия связаны с функциональным дисбалансом этих клеток (см. ниже) при геликобактреной инвазии или же
с различной видовой специфичностью штаммов Н. pylori в этих исследованиях.
МНС II
При геликобактерной инфекции у женщин обнаружено возрастание титров ИФН-у в плазме крови, тогда как у мужчин концентрация этого цитокина не отличалась от таковой у здоровых доноров. Эрадикационная терапия не приводит к изменению уровня ИФН-у [47].
Отмеченное в ряде работ [36] увеличение содержания ИЛ-8 в крови, вероятнее всего, связано с повышением его продукции клетками слизистых оболочек ЖКТ в ответ на геликобактерную инфекцию.
Рис 6. Повреждение клеток эпителия при геликобактерной инфекции (по Y. Gang и соавт., 1997) [28]
Таким образом, при геликобактерной инфекции наблюдаются существенные сдвиги в системе Т-клеточного иммунитета. Они касаются прежде всего Т-хелперов 1-го типа, в связи с чем изменяется содержание цитокинов в крови и слизистых оболочках ЖКТ. Не вдаваясь в детали, эти изменения можно считать следствием воспаления, вызванного Н. pylori [40]. Однако, по-видимому, существует еще несколько механизмов, определяющих подобные изменения иммунной системы при геликобактерной инфекции.
Одним из механизмов влияния Н. pylori на иммунную систему могла бы быть повышенная миграция ТЫ-лимфоцитов из крови в слизистые оболочки и последующая активация. Так, показано, что геликобак-терная уреаза усиливает хоминг ТЫ-клеток. Доказано, что Н. pylori и/или продукты его жизнедеятельности влияют на активность субпопуляций лимфоцитов.
При введении уреазы, гомогената геликобакте-ра, бактерии или ее ДНК в культуру мононукле-арных клеток периферической крови здоровых доноров обнаружено увеличение синтеза ИФН-у, ФНО-а и ИЛ-12, что говорит об активации ТЫ-клеток. Биосинтез ИЛ-2 и ИЛ-5 не был затронут [42], то есть в интактных условиях функция Тп2-клеток не изменена. Отмечено снижение митогенстимулированной пролиферации лимфоцитов и продукции ими ИЛ-2 под влиянием клеток Н. pylori или их ДНК [42], что свидетельствует о супрессии функционального резерва Т-хелперов 2-го типа.
Кроме того, Н. pylori мог бы влиять на эту активность ТЫ-клеток за счет изменения минерального обмена, в первую очередь цинка, так как именно этот микроэлемент определяет созревание и дифференцировку Т-клеток по пути ТЫ-лимфоцитов, не затрагивая Тп2-клетки [46].
Заметим, что цинк также необходим для развития и дифференцировки Н. pylori, тогда как высокая концентрация цинка токсична для этой бактерии [46]. Поэтому некоторые соединения цинка обладают противогеликобактерной активностью [10].
О необходимости цинка в жизнедеятельности Н. pylori также свидетельствует следующий факт: у геликобактерсеропозитивных пациентов даже при повышенном потреблении цинка с пищей содержание этого микроэлемента в крови не отличается от такового у серонегативных лиц [53].
В настоящее время идентифицированы гелико-бактерные белки-транспортеры цинка [31, 43]. Штаммы Н. pylori, не имеющие этих белков, более чувствительны к действию цитрата вистмута [43], то есть экспрессию белков-переносчиков можно рассматривать как один из факторов толерантности геликобактера. Штаммы, экспрессирующие белки-переносчики, вызывают более выраженные изменения Т-клеточного звена иммунитета, чем штаммы Н. pylori, в которых этих белки не экс-прессируются [31, 43].
Таким образом, геликобактерная инвазия протекает длительно. Инфицирование Н. pylori вызывает изменения в иммунной системе, прежде всего затрагивая Т-клеточный иммунитет. Специфические свойства геликобактера позволяют ему «ускользать» из-под надзора иммунной системы.
Наблюдаемые изменения реактивности иммунной системы тесно связаны с патогенезом гелико-бактерной инвазии. Повреждение клеток слизистых оболочек ЖКТ и последующее развитие хронического гастрита или язвенной болезни связано не столько с жизнедеятельностью Н. pylori, сколько с индуцированной им аутоиммунной агрессией (рис. 6).
Так как до настоящего времени нет данных, которые бы позволили сделать заключение, что активация иммунной системы при геликобактериозе приводит к эффективной эрадикации патогена, то необходима разработка иммунокорригирующих мероприятий при Н. /п//огг-инфекции. К сожалению, вопросы иммунной коррекции при геликобактериозе практически не разработаны.
С нашей точки зрения, как следует из упомянутых литературных данных, эффективным методом воздействия на иммунную систему могло бы стать введение в комплекс терапии микроэлементов, в частности цинка. Надеемся, что дальнейшие исследования иммунной системы при инвазии Н. pylori позволят разработать методы избирательного влияния на иммунные процессы. Несомненно, что это будет способствовать снижению повреждения клеток ЖКТ и повышению качества лечения.




© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала "На здоровье!". Все права защищены.


Мне нравится0
Ритуля
За статью спасибо, только уж больно всё по-научному, мне как простому пользователю не всё до конца понятно.. :oops: То, что инфекция эта опасная и приводит к гастриту, уже много раз слышала. а вот как вывести её пока не поняла.. Может кто по опыту личному скажет, что делать?
Имя Цитировать Мне нравится0
Мне нравится0
Вера
я столкнулась( но пока личным опытом похвастаться не могу, пока только начала предпринимать меры, но диету конечно в первую очередь скорректировала, и теперь как раз подбираю какое-нибудь средство, чтобы вывести эту бактерию, спасибо за совет, надо будет узнать побольше
Имя Цитировать Мне нравится0
Мне нравится0
Инна
Ну питание это само собой, его как раз нужно поддерживать на постоянной основе, чтобы подобных проблем не возникало. А вот насчет каких-то конкретных медицинских методов и лекарств интересно узнать. У врача я была, самолечением не занимаюсь, но врач, как они любят, выписал кучу антибиотиков. Если честно, не считаю, что это тот случай, когда нужно так агрессивно воздействовать на организм, я вообще такой метод лечения не поддерживаю.
Может всё-таки есть более щадящие способы? Может хотя бы какие-нибудь народные средства?
Имя Цитировать Мне нравится0
 
Текст сообщения*
Защита от автоматических сообщений
Загрузить изображение
 

nazdor.ru
На здоровье!
Беременность | Лечение | Энциклопедия | Статьи | Врачи и клиники | Сообщество


О проектеКарта сайта β На здоровье! © 2008—2015
nazdor.ru, nazdor.com
Контакты Наш устав

Рекомендации и мнения, опубликованные на сайте, являются справочными или популярными и предоставляются широкому кругу читателей для обсуждения. Указанная информация не заменяет квалифицированную медицинскую помощь, основанную на истории болезни и результатах диагностики. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Размещенные на сайте информационные материалы, включая статьи, могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет согласно Федеральному закону №436-ФЗ от 29.12.2010 года "О защите детей от информации, причиняющей вред их здоровью и развитию".